| 26. januar 2012 | |
| PRODUKTRESUMÉ | |
| for | |
| Gabapentin 2care4, filmovertrukne tabletter (2care4) | |
| 0. | D.SP.NR. |
| 20813 | ||
| 1. | LÆGEMIDLETS NAVN |
| Gabapentin 2care4 | ||
| 2. | KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING |
1 filmovertrukken tablet indeholder 600 mg eller 800 mg gabapentin.
| 3. | LÆGEMIDDELFORM |
| Filmovertrukne tabletter (2care4). | ||
| 4. | KLINISKE OPLYSNINGER |
| 4.1 | Terapeutiske indikationer |
Epilepsi
Gabapentin er indiceret som supplerende behandling af partiel epilepsi, med eller uden sekundære, generaliserede anfald hos voksne og børn på 6 år og derover (se pkt. 5.1).
Gabapentin er som monoterapi indiceret til behandling af partiel epilepsi, med eller uden sekundære, generaliserede anfald hos voksne og unge på 12 år og derover.
Behandling af perifere neuropatiske smerter
Gabapentin er indiceret til behandling af perifere neuropatiske smerter, som f.eks. smertefuld diabetisk neuropati og postherpetisk neuralgi hos voksne.
| 4.2 | Dosering og indgivelsesmåde |
Oral anvendelse.
Gabapentin kan indtages med eller uden føde, og skal synkes hele med tilstrækkeligt med væske (f.eks. 1 glas vand).
Initiering af behandling for alle indikationer er anført i nedenstående behandlingsplan (tabel 1). Denne behandlingsplan anbefales for voksne og unge på 12 år og derover. Doseringsvejledning for børn under 12 år er anført i særskilt underafsnit senere i pkt. 4.2.
Tabel 1 |
DOSERINGSPLAN – INITIALTITRERING |
Dag 1 |
Dag 2 |
Dag 3 |
300 mg 1 gang daglig
|
300 mg 2 gange daglig |
300 mg 3 gange daglig |
Seponering af gabapentin
Hvis det er nødvendigt at seponere gabapentin, anbefales det, i overensstemmelse med gældende klinisk praksis, at det sker gradvist over mindst 1 uge, uafhængigt af indikationen.
Epilepsi
Epilepsi kræver sædvanligvis langtidsbehandling. Dosis fastsættes af den behandlende læge i henhold til individuel tolerans og effekt.
Voksne og unge
I kliniske forsøg er det effektive dosisinterval 900-3600 mg/dag. Behandlingen indledes med dosistitrering, som anført i tabel 1, eller en initialdosis på 300 mg 3 gange dagligt på dag 1. På baggrund af patientens respons og tolerans, kan dosis derefter øges med en dosistilvækst på 300 mg dagligt hver 2.-3. dag op til maksimalt 3600 mg dagligt. Hos nogle patienter kan det være nødvendigt med en langsommere titrering af gabapentindosis. Det tager mindst 1 uge at nå en dosis på 1800 mg dagligt, 2 uger at nå en dosis på 2400 mg dagligt, og i alt 3 uger at nå en dosis på 3600 mg dagligt. Doser på op til 4800 mg dagligt var veltålt i åbne langtidsforsøg. Den totale daglige dosis bør fordeles på 3 enkeltdoser. For at undgå gennembrudsanfald bør der ikke gå mere end 12 timer mellem doserne.
Børn på 6 år og derover
Initialdosis er 10-15 mg/kg dagligt, og den effektive dosis opnås ved dosistitrering over en periode på ca. 3 dage. Den effektive dosis af gabapentin hos børn på 6 år og derover er 25-35 mg/kg dagligt. Doser på op til 50 mg/kg dagligt var veltålt i et åbent langtidsforsøg. Den totale daglige dosis bør fordeles på 3 enkeltdoser, og der bør ikke gå mere end 12 timer mellem doserne.
Det er ikke nødvendigt at monitorere plasmaniveauerne for at fastsætte den optimale gabapentinbehandling. Derudover kan gabapentin anvendes sammen med andre antilepileptika uden at plasmaniveauet af gabapentin eller serumkoncentrationen af andre antiepileptika forandres.
Perifere neuropatiske smerter
Voksne
Behandlingen indledes med dosistitrering, som anført i tabel 1. Alternativt anbefales en initialdosis på 900 mg dagligt fordelt på 3 lige store doser. På baggrund af patientens respons og tolerans, kan dosis derefter øges med en dosistilvækst på 300 mg dagligt hver 2.-3. dag op til maksimalt 3600 mg dagligt. Hos nogle patienter kan det være nødvendigt med en langsommere titrering af gabapentindosis. Det tager mindst 1 uge at nå en dosis på 1800 mg dagligt, 2 uger at nå en dosis på 2400 mg dagligt, og i alt 3 uger at nå en dosis på 3600 mg dagligt.
Behandling af perifere neuropatiske smerter, som f.eks. smertefuld diabetisk neuropati og postherpetisk neuralgi, er ikke undersøgt i behandlingsperioder længere end 5 måneder i kliniske forsøg. Hvis en patient kræver en længere behandling end 5 måneder for behandling af perifere neuropatiske smerter, bør den behandlende læge vurdere patientens kliniske status og fastsætte behovet for yderligere behandling.
Vejledning for alle indikationer
Hos patienter med generelt dårlig helbredstilstand, f.eks. med lav legemsvægt, efter organtransplantation eller lignende, bør dosistitrering ske langsommere enten ved at anvende en lavere styrke eller længere interval mellem dosisstigningerne.
Ældre (over 65 år)
Dosisreduktion hos ældre kan være nødvendig på grund af nedsat nyrefunktion (se tabel 2). Søvnighed, perifere ødemer og asteni kan forekomme hyppigere hos ældre patienter.
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering anbefales hos patienter med nedsat nyrefunktion, og/eller som er i hæmodialysebehandling. Dette er beskrevet i tabel 2. Gabapentin 100 mg kapsler kan anvendes hos patienter med nyreinsufficiens for at kunne følge dosisanbefalingerne.
Tabel 2 |
DOSERING AF GABAPENTIN HOS VOKSNE BASERET PÅ NYREFUNKTIONEN |
Kreatininclearance (ml/min) |
Total daglig dosisa (mg/dag) |
³ 80 |
900-3600 |
50-79 |
600-1800 |
30-49 |
300-900 |
15-29 |
150b-600 |
<15c |
150b-300 |
a Den totale daglige dosis bør fordeles på 3 doser. Nedsat dosis anbefales hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 79 ml/min).
b Gives som 300 mg hver 2. dag.
c Hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min, bør den daglige dosis nedsættes i forhold til kreatininclearance (f.eks. bør patienter med kreatininclearance på 7,5 ml/min have halv så stor daglig dosis, som den patienter med kreatininclearance på 15 ml/min får).
Patienter i hæmodialysebehandling
Anuripatienter, der er i hæmodialysebehandling, og som ikke tidligere har været i behandling med gabapentin, gives initialt en dosis på 300-400 mg gabapentin, derefter 200-300 mg gabapentin efter hver 4 timers hæmodialyse. På dage, hvor patienten ikke er i hæmodialysebehandling, bør gabapentin ikke anvendes.
Patienter med nedsat nyrefunktion, der er i hæmodialysebehandling, bør vedligeholdelsesdosis af gabapentin baseres på dosisanbefalingerne i tabel 2. I tillæg til vedligeholdelsesdosis anbefales en dosis på yderligere 200-300 mg efter hver 4 timers hæmodialyse.
| 4.3 | Kontraindikationer |
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
| 4.4 | Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen |
Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret hos patienter i behandling med antiepileptika ved flere forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede forsøg med antiepileptika har også vist en let forøget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt, og de forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for gabapentin.
Derfor bør patienterne overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør tilrådes straks at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.
Hvis en patient udvikler akut pancreatitis under behandling med gabapentin, bør seponering af gabapentin overvejes (se pkt. 4.8).
Skønt der ikke er evidens for rebound anfald med gabapentin, kan pludselig ophør af antiepileptika-behandling hos patienter med epilepsi føre til status epilepticus (se pkt. 4.2).
Som for andre antiepileptika kan visse patienter opleve en stigning i antallet af anfald, eller der opstår nye typer af anfald med gabapentin.
Som for andre antiepileptika vil forsøg på seponering af andre samtidige antiepileptika hos refraktære patienter, der behandles med mere end et antiepileptikum for at opnå gabapentin monoterapi, have en lav succesrate.
| Gabapentin betragtes ikke som effektivt i behandlingen af generaliserede anfald som f.eks. absencer og kan forværre disse anfald hos nogle patienter. Derfor bør gabapentin anvendes med forsigtighed hos patienter med blandede anfaldslidelser, hvori der indgår absencer. | |||
Gabapentin er ikke undersøgt systematisk til behandling af patienter på 65 år eller derover. I en dobbelt-blind undersøgelse hos patienter med neuropatiske smerter forekom søvnighed, perifert ødem og asteni hos en større procentdel af patienterne på 65 år eller derover end hos yngre patienter. Bortset fra disse fund, tyder kliniske forsøg hos denne aldersgruppe ikke på en bivirkningsprofil, der er forskellig fra den, der er set hos yngre patienter.
Effekten af langstidsbehandling med gabapentin (mere end 36 uger) på indlæring, intelligens og udvikling hos børn og unge er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Fordelen af forlænget behandling skal derfor opvejes mod den mulige risiko ved en sådan behandling.
Lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)
Der er set alvorlige, livstruende systemisk overfølsomhedsreaktioner såsom lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) hos patienter der bruger antiepileptika, herunder gabapentin (se pkt. 4.8).
Det er vigtig at bemærke at tidlige manifestationer af overfølsomhed, som feber eller lymfadenopati kan forekomme, selvom der ikke er synligt udslæt. Hvis disse tegn eller symptomer forekommer, skal patienter omgående vurderes. Gabapentin bør seponeres, hvis en alternativ ætologi for tegn og symptomer ikke kan fastslås.
Laboratorieundersøgelser
Der er rapporteret om falsk-positive resultater ved brug af indikatorpapir/teststrimler til semi-kvantitativ bestemmelse af proteinindholdet i urinen. Det anbefales at verificere et sådant testresultat ved at anvende metoder, der er baseret på et andet analytisk princip som f.eks. Biuret-metoden, turbidimetri eller farvestofbindingsmetoder eller at anvende disse alternative metoder fra starten.
| 4.5 | Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion |
I et klinisk forsøg med raske frivillige (N=12), der fik 60 mg morfin depotkapsler 2 timer før en 600 mg gabapentin kapsel, steg det gennemsnitlige AUC for gabapentin med 44% sammenlignet med gabapentin uden morfin. Derfor bør disse patienter omhyggeligt observeres for tegn på CNS-depression, som f.eks. søvnighed, og dosis af gabapentin eller morfin bør reduceres på passende vis.
Der er ikke set interaktion mellem gabapentin og phenobarbital, phenytoin, valproat eller carbamazepin.
Gabapentins steady state farmakokinetik hos patienter med epilepsi i behandling med disse antiepileptika afviger ikke fra farmakokinetikken hos raske personer.
Samtidig administration af gabapentin og orale kontraceptiva, der indeholder norethindron og/eller ethinyl østradiol, påvirker ikke disse stoffers steady state farmakokinetik.
Samtidig administration af gabapentin og antacida, der indeholder aluminium og magnesium, nedsætter gabapentins biotilgængelighed med op til 24%. Det anbefales, at gabapentin indtages ca. 2 timer efter administration af antacida.
| Den renale udskillelse af gabapentin påvirkes ikke af probenecid. | ||||
| Et mindre fald i den renale udskillelse af gabapentin, som er set ved anvendelse sammen med cimetidin, ventes ikke at have klinisk betydning. | |||
| 4.6 | Graviditet og amning |
Generel risiko relateret til epilepsi og antiepileptika
Risikoen for misdannelser hos børn af mødre behandlet med antiepileptika øges med en faktor på 2-3. De hyppigst indberettede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser end ved monoterapi. Derfor er det vigtigt, at monoterapi anvendes, når det er praktisk muligt. Der bør ydes specialistrådgivning til kvinder, der planlægger at blive gravide samt til kvinder i den fødedygtige alder. Nødvendigheden af antiepileptisk behandling bør revurderes, når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptisk behandling bør ikke seponeres pludseligt, da dette kan føre til gennembrudsanfald, der kan få alvorlige konsekvenser for både moder og barn. Forsinket psykisk udvikling hos børn af mødre med epilepsi er set i sjældne tilfælde. Det er ikke muligt at skelne, om forsinket psykisk udvikling skyldes genetiske eller sociale faktorer, maternal epilepsi eller den antiepileptiske behandling.
Risiko relateret til gabapentin
Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af gabapentin hos gravide.
Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Gabapentin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelene for moderen klart opvejer den mulige risiko for fosteret.
Det kan ikke med sikkerhed konkluderes, om gabapentin er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser, når det anvendes under graviditet. Dette skyldes, at epilepsi alene samt anden samtidig antiepileptisk medicin optræder under hver rapporteret graviditet.
Gabapentin udskilles i modermælk. Da effekten på det ammede barn ikke kendes tilrådes forsigtighed, når gabapentin anvendes til ammende mødre. Gabapentin bør kun anvendes af ammende, hvis fordelene klart opvejer risiciene for barnet.
| 4.7 | Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner |
Mærkning.
Gabapentin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Gabapentin virker på centralnervesystemet, og kan fremkalde omtågethed, svimmelhed eller andre lignende symptomer. Selv, hvis disse kun er milde eller moderate, kan disse bivirkninger potentielt være farlig for patienter, der fører motorkøretøj eller betjener maskiner. Der bør tages højde herfor, særligt i forbindelse med behandlingsstart eller ved dosisøgning.
| 4.8 | Bivirkninger |
Bivirkninger, der er set i kliniske forsøg af epilepsi (tillægsbehandling og monoterapi) og neuropatiske smerter, er anført i en samlet liste nedenfor. De er anført efter organklasse og hyppighed; meget almindelig ( ³ 1/10), almindelig ( ³ 1/100 og <1/10), ikke almindelig ( ³ 1/1000 og <1/100), sjælden ( ³ 1/10.000 og <1/1000), meget sjælden (<1/10.000). Hvis en bivirkning er set med forskellig hyppighed i kliniske forsøg, er den anført med den højeste hyppighed.
Yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføring, er anført nedenfor med hyppigheden Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data) i kursiv.
Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter hvor alvorlige de er. De mest alvorlige er anført først.
| Infektioner og parasitære sygdomme | ||
| Meget almindelig: | Viral infektion. | |
| Almindelig: | Pneumoni, luftvejsinfektion, urinvejsinfektion, infektion, otitis media. | |
| Blod- og lymfesystem |
| Almindelig: | Leukopeni. | |
| Ikke kendt: | Thrombocytopeni. | |
| Immunsystemet | ||
| Ikke almindelig: | Allergiske reaktioner (f.eks. urticaria). | |
| Ikke kendt: | Overfølsomhedssyndrom, en systemisk reaktion med en variabel til- stand som kan inkludere feber, udslæt, hepatitis, lymfadenopati, eosinofili, og nogle gange andre symptomer. | |
| Metabolisme og ernæring | |||||||
| Almindelig: | Appetitløshed, øget appetit. | ||||||
| Psykiske forstyrrelser | ||
| Almindelig: | Fjendtlighed, konfusion og følelsesmæssig labilitet, depression, angst, nervøsitet, abnorm tankegang. |
| Ikke kendt: | Hallucinationer. | |
| Nervesystemet | ||
| Meget almindelig: | Søvnighed, svimmelhed, ataksi. | |
| Almindelig: | Konvulsioner, hyperkinesi, dysartri, amnesi, tremor, søvnløshed, hovedpine, berøringsfølelse som f.eks. paræstesi, hypæstesi, unormal koordination, nystagmus, forstærkede, nedsatte eller fraværende reflekser. |
| Ikke almindelig: | Hypokinesi. |
| Ikke kendt: | Andre forstyrrelser i bevægeapparatet (f.eks. choreoatetose, dyskinesi, dystoni). |
| Almindelig: | Opkastning, kvalme, tandmisdannelser, gingivitis, diarré, abdominalsmerter, dyspepsi, obstipation, tørhed i mund eller hals, flatulens. |
| Ikke kendt: | Pankreatitis. | |
| Lever og galdeveje | ||
| Ikke kendt: | Hepatitis, icterus. | |
| Hud og subkutane væv | ||
| Almindelig: | Ansigtsødem, purpura, oftest beskrevet som blå mærker, som skyldes et fysisk traume, udslæt, kløe, akne. |
| Ikke kendt: | Stevens-Johnsons syndrom, angioødem, erythema multiforme, alopeci, lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (se pkt. 4.4). |
| Knogler, led, muskler og bindevæv | ||
| Almindelig: | Arthralgi, myalgi, rygsmerter, muskeltrækninger. | |
| Ikke kendt: | Myoklonus. | |
| Nyrer og urinveje | ||
| Ikke kendt: | Akut nyresvigt, inkontinens. | |
| Det reproduktive system og mammae | ||
| Almindelig: | Impotens. | |
| Ikke kendt: | Mammahypertrofi, gynækomasti. | |
| Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet | ||
| Meget almindelig: | Træthed, feber. |
| Almindelig: | Perifert ødem, gangforstyrrelser, asteni, smerter, utilpashed, influenzalignende symptomer. |
| Ikke almindelig | Generaliseret ødem. |
| Ikke kendt: | Seponeringssymptomer (oftest angst, søvnløshed, kvalme, smerter, svedtendens), brystsmerter. Der er set pludselig uforklarlig død, hvor årsagssammenhængen til behandling med gabapentin ikke er fastlagt. |
| Undersøgelser | ||
| Almindelig: | Nedsat antal hvide blodlegemer, vægtøgning. |
| Ikke almindelig: | Forhøjede levertal ASAT, ALAT og bilirubin. |
| Ikke kendt: | Svingende blodsukkerniveau hos diabetikere. |
| Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer | |
| Almindelig: | Hændeligt uheld, fraktur, abrasio. |
Der er set tilfælde af akut pancreatitis under behandling med gabapentin. Årsagssammenhængen er uklar (se pkt. 4.4).
Der er set tilfælde af myopati med forhøjede kreatinkinase-niveauer hos patienter i hæmodialysebehandling pga. nyresvigt i slutstadiet.
Der er kun set luftvejsinfektioner, otitis media, konvulsioner og bronkitis i kliniske forsøg hos børn. Derudover er aggressiv opførsel og hyperkinesi rapporteret som almindelig i kliniske forsøg hos børn.
| 4.9 | Overdosering |
| Akut livstruende toksicitet er ikke observeret med gabapentin ved overdosering på op til 49 g. Symptomer ved overdosering er svimmelhed, dobbeltsyn, talebesvær, døsighed, letargi og mild diarré. Alle patienter er fuldt restituerede efter understøttende behandling. Nedsat absorption af gabapentin ved høje doser kan begrænse absorptionen ved overdosering og dermed mindske den opnåede toksicitet. | |||
| Overdoser med gabapentin kan resultere i coma, især hvis det tages i kombination med andre CNS-depressive lægemidler. | |||
| Selvom gabapentin kan elimineres ved hæmodialyse, er dette erfaringsmæssigt normalt ikke nødvendigt. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion kan hæmodialyse dog være indiceret. | |||
| En oral letaldosis af gabapentin er ikke identificeret hos mus og rotter ved doser på op til 8000 mg/kg. Tegn på akut toksicitet hos dyr omfatter ataksi, vejrtrækningsbesvær, ptose, hypoaktivitet eller ekscitation. | |
| 4.10 | Udlevering |
| B | ||||
| 5. | FARMAKOLOGISKE EGENSKABER |
| 5.0 | Terapeutisk klassifikation |
| ATC-kode: N 03 AX 12. Andre antiepileptika. | ||||
| 5.1 | Farmakodynamiske egenskaber |
Gabapentins præcise virkningsmekanisme er ikke kendt.
Gabapentin ligner strukturmæssigt neurotransmitteren GABA (gammaaminosmørsyre), men dets virkningsmekanisme er forskellig fra den mekanisme, som flere andre aktive stoffer interagerer med GABA-synapser på, herunder valproat, barbiturater, benzodiazepiner, GABA-transaminase-hæmmere, GABA-uptake-hæmmere, GABA-agonister og GABA-prodrugs. In vitro forsøg med radioaktivt mærket gabapentin har karakteriseret et peptid-bindingssted i rottehjernevæv, herunder neocortex og hippocampus, der kan relateres til den antikonvulsive og analgetiske virkning af gabapentin og dets strukturmæssige derivater. Gabapentins bindingssted er identificeret som alfa2 –delta underenheden af spændingsafhængige calciumkanaler.
| I klinisk relevante koncentrationer bindes gabapentin ikke til andre almindelige receptorer for lægemidler eller neurotransmittere i hjernen, herunder receptorer for GABAA, GABAB, benzodiazepin, glutamat, glycin eller N-metyl-d-aspartat (NMDA). | |||
| Gabapentin interagerer ikke med natriumkanaler in vitro og adskiller sig derved fra phenytoin og carbamazepin. Gabapentin nedsætter delvist virkningen af glutamatagonisten NMDA i nogle in vitro-testsystemer, men kun ved koncentrationer højere end 100 µM, hvilket ikke kan opnås in vivo. Gabapentin nedsætter svagt frigivelsen af monoamin-neurotransmittere in vitro. Gabapentin administreret til rotter øger GABA-omsætningen i flere hjerneregioner på samme måde som natriumvalproat, om end i andre hjerneregioner. Relevansen af disse mange virkninger af gabapentin på den antiepileptiske effekt er endnu ikke fastslået. Hos dyr trænger gabapentin uhindret ind i hjernen og modvirker krampeanfald fremkaldt af elektrochok, af kemiske konvulsiva, herunder GABA-syntese-hæmmere, samt i genetiske krampemodeller. | |
Et klinisk forsøg af supplerende behandling af partiel epilepsi hos børn i alderen 3-12 år, viser en numerisk, men ikke statistisk signifikant forskel i 50%-responderraten til fordel for gabapentingruppen sammenlignet med placebo. Derudover afslører post-hoc-analyser af responderrater efter alder ikke en statistisk effekt efter alder, hverken som vedvarende eller dikotomisk variabel (aldersgruppe 3-5 år og 6-12 år).
Data fra denne ekstra post-hoc-analyse er opsummeret i tabellen nedenfor:
Respons ( ³ 50% forbedring) ved behandling og alder MITT* population |
Alder
|
Placebo |
Gabapentin |
P-Value |
<6 år
|
4/21 (19,0%) |
4/17 (23,5%) |
0,7362 |
6-12 år
|
17/99 (17,2%) |
20/96 (20,8%) |
0,5144 |
* ”Modified intent to treat”-populationen er defineret som alle patienter, der er randomiseret til forsøgsmedicin, og som også har evaluerbar dagbog over anfald tilgængelig i alle 28 dage under både baseline og dobbelt-blind-faserne.
| 5.2 | Farmakokinetiske egenskaber |
Absorption
| Gabapentins maksimale plasmakoncentration opnås inden for 2-3 timer efter oral administration. Gabapentins biotilgængelighed (fraktion af absorberet dosis) falder, når dosis stiger. Absolut biotilgængelighed af en 300 mg kapsel er ca. 60%. Fødeindtagelse, herunder diæt med højt fedtindhold, har ingen klinisk betydende virkning på gabapentins farmakokinetik. | |||
| Gabapentins farmakokinetik påvirkes ikke af gentagen indgift. Selvom gabapentins plasmakoncentration i kliniske forsøg generelt var 2–20 µg/ml, er disse koncentrationer ikke prædikative for sikkerhed eller effekt. Farmakokinetiske parametre er anført i Tabel 3. | |||
Tabel 3
Resumé af gennemsnitlig gabapentin (%CV) steady state farmakokinetiske parametre efter administration hver 8. time
Farmakokinetisk parameter |
300 mg (N = 7) |
400 mg (N = 14) |
800 mg (N=14) |
gennemsnit |
%CV |
gennemsnit |
%CV |
gennemsnit |
%CV |
Cmax ( m g/ml) |
4,02 |
(24) |
5,74 |
(38) |
8,71 |
(29) |
tmax (time) |
2,7 |
(18) |
2,1 |
(54) |
1,6 |
(76) |
T½ (time) |
5,2 |
(12) |
10,8 |
(89) |
10,6 |
(41) |
AUC (0-8) m g·time/ml) |
24,8 |
(24) |
34,5 |
(34) |
51,4 |
(27) |
Ae% (%) |
NA |
NA |
47,2 |
(25) |
34,4 |
(37) |
Cmax = Maksimalt steady state plasmakoncentration tmax = Tid for Cmax T½ = Eliminationshalveringstid AUC(0-8) = Steady state arealet under plasmakoncentrations-tidskurven fra tid 0-8 timer efter indgift af dosis Ae% = Procent af dosis udskilt uforandret i urinen fra tid 0-8 timer efter dosis NA = Ikke tilgængelig |
Fordeling
Gabapentin bindes ikke til plasmaproteiner, og har et fordelingsvolumen på 57,7 liter. Hos patienter med epilepsi er gabapentinkoncentrationen i cerebrospinalvæsken ca. 20% af den tilsvarende laveste plasmakoncentration ved steady state. Gabapentin findes i modermælk hos ammende kvinder.
Metabolisme
Der er ingen evidens for metabolisk omsætning hos mennesker. Gabapentin inducerer ikke hepatic mixed function oxidase-enzymer ansvarlige for lægemiddelmetabolisme.
Elimination
Gabapentin udskilles udelukkende uomdannet gennem nyrerne. Gabapentins halveringstid er dosisuafhængig og er gennemsnitlig 5-7 timer.
Hos ældre patienter samt patienter med nedsat nyrefunktion er gabapentins plasmaclearance nedsat. Gabapentins eliminationshastighedskonstant, plasmaclearance og renal clearance er direkte proportionel med kreatininclearance.
Gabapentin fjernes fra plasma ved hæmodialyse. Dosisjustering anbefales hos patienter med nedsat nyrefunktion samt hos patienter i behandling med hæmodialyse (se pkt. 4.2).
Gabapentins farmakokinetik hos børn er fastsat hos 50 raske forsøgspersoner i alderen 1 måned til 12 år. Gabapentins plasmakoncentration hos børn >5 år er den samme som hos voksne, når dosis er beregnet i mg/kg.
Linearitet/non-linearitet
Gabapentins biotilgængelighed (fraktion af absorberet dosis) falder, når dosis stiger, hvilket overfører non-linearitet til farmakokinetiske parametre, som omfatter biotilgængeligheds-parameter (F), som f.eks. Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminationsfarmakokinetik (farmakokinetiske parametre, som ikke omfatter F, som f.eks. CLr og T½) beskrives bedst ved lineær farmakokinetik. Gabapentins steady state plasmakoncentrationer kan forudsiges ud fra en enkeltdosis.
| 5.3 | Prækliniske sikkerhedsdata |
Karcinogenicitet
Gabapentin blev givet i foderet til mus i doser på 200, 600 og 2000 mg/kg/dag og til rotter i doser på 250, 1000 og 2000 mg/kg/dag i 2 år. Hos hanrotter, der fik den højeste dosis, fandt man en statistisk signifikant stigning i forekomsten af acinære celletumorer i pankreas. Hos rotter, der fik 2000 mg/kg/dag, var den maksimale plasmakoncentration 10 gange højere end plasmakoncentrationen hos mennesker, der fik 3600 mg/dag. Acinære celletumorer i pankreas hos hanrotter har en lav malignitetsgrad. Disse har ingen indflydelse på overlevelsestiden, metastaserer ikke, angriber ikke det omgivende væv og er sammenlignelig med tilsvarende tumorer, som er fundet hos kontrolgruppen. Det er uklart om disse acinære celletumorer i pankreas hos hanrotter har relevans for den karcinogene risiko hos mennesker.
Mutagenicitet
Gabapentin viser ikke genotoksisk potentiale. Det er ikke mutagent in vitro ved standardanalyser med bakterie- eller pattedyrsceller. Gabapentin har ikke fremkaldt strukturelle kromosom-abberationer i pattedyrsceller in vitro eller in vivo. Gabapentin har ikke fremkaldt mikronucleusdannelse i knoglemarven hos hamstere.
Forringelse af fertilitet
| Der er ikke set påvirkning af fertilitet eller reproduktion hos rotter ved doser op til 2000 mg/kg (ca. 5 gange den maksimale daglige dosis til mennesker omregnet til mg/m2 på basis af kroppens overfladeareal). | |||
Teratogenicitet
| Gabapentin øger ikke forekomsten af misdannelser, sammenlignet med kontrolgruppen, hos afkom af mus, rotter eller kaniner ved doser op til henholdsvis 50, 30 og 25 gange den daglige dosis til mennesker på 3600 mg (henholdsvis 4, 5 og 8 gange dosis til mennesker omregnet til mg/m2). | |||
| Gabapentin medfører forsinket ossifikation i kraniet, ryghvirvler, forbens- og bagbensknogler hos gnavere, hvilket indikerer føtal vækstretardering. Disse virkninger ses, når drægtige mus bliver givet orale doser på 1000 eller 3000 mg/kg/dag under organogenesen og hos rotter, der får 500, 1000 eller 2000 mg/kg før og under parring samt i drægtighedsperioden. Disse doser svarer til ca. 1-5 gange dosis til mennesker på 3600 mg omregnet til mg/m2. | |||
| Der ses ingen effekt hos drægtige mus ved doser på 500 mg/kg/dag (ca. halvdelen af den daglige dosis til mennesker omregnet til mg/m2). | |||
| Øget forekomst af hydroureter og/eller hydronefrose ses hos rotter, der får 2000 mg/kg/dag i en undersøgelse af fertilitet og generel reproduktion, 1500 mg/kg/dag i et teratologiforsøg og 500, 100 og 2000 mg/kg/dag i et perinatal- og postnatalforsøg. Betydningen af disse fund kendes ikke, men de er forbundet med forsinket udvikling. Disse doser svarer til ca. 1-5 gange dosis til mennesker på 3600 mg omregnet til mg/m2. | |||
| I et teratologiforsøg på kaniner ses en øget forekomst af aborter efter implantation ved doser på 60, 300 og 1500 mg/kg/dag under organogenesen. Disse doser svarer til ca. 0,25–8 gange den daglige dosis til mennesker på 3600 mg omregnet til mg/m2. | |||
| 6. | FARMACEUTISKE OPLYSNINGER |
| 6.1 | Hjælpestoffer |
-
| 6.2 | Uforligeligheder |
| Ikke relevant. | ||||
| 6.3 | Opbevaringstid |
| 2 år. | ||||
| 6.4 | Særlige opbevaringsforhold |
| Må ikke opbevares over 25 ° C. | ||||
| 6.5 | Emballagetyper og pakningsstørrelser |
Blister.
| 6.6 | Regler for destruktion og anden håndtering |
| Ingen særlige forholdsregler. | ||||
| 7. | INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN |
| 2care4 ApS | ||||
| Tømrervej 9 | ||||
| 6710 Esbjerg V | ||||
| 8. | MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) |
| 600 mg: | 49911 | ||
| 800 mg: | 49912 | ||
| 9. | DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE |
| 26. januar 2012 | |
| 10. | DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN |
| - | |
b042\File-30378\Version-50831\application-msword\Document-30378_Version-50831_application-msword_0 Side 1 af 1
b042\File-30378\Version-50831\application-msword\Document-30378_Version-50831_application-msword_0 Side 3 af 3