1. 20. september 2012
    2. PRODUKTRESUMÉ
    3. Paclitaxel ”Ebewe”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    4. 0. D.SP.NR.
    5. 1. LÆGEMIDLETS NAVN
    6. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
    7. 3. LÆGEMIDDELFORM
    8. 4. KLINISKE OPLYSNINGER
    9. 4.1 Terapeutiske indikationer
    10. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde
    11. 4.3 Kontraindikationer
    12. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
    13. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
    14. 4.6 Graviditet og amning
    15. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
    16. 4.8 Bivirkninger
    17. Kombinationsbehandling
    18. AIDS-relateret Kaposis sarkom
    19. 4.9 Overdosering
    20. 4.10 Udlevering
    21. 5.  FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
    22. 5.0 Terapeutisk klassifikation
    23. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber
    24. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber
    25. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata
    26. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
    27. 6.1 Hjælpestoffer
    28. 6.2 Uforligeligheder
    29. 6.3 Opbevaringstid
    30. 6.4 Særlige opbevaringsforhold
    31. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser
    32. 6.6  Regler for destruktion og anden håndtering
    33. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
    34. Repræsentant:
    35. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
    36. 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
    37. 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 

 

 



 
20. september 2012
 

 


PRODUKTRESUMÉ

 

for

 


Paclitaxel ”Ebewe”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

 

 


0. D.SP.NR.
 
22577


1. LÆGEMIDLETS NAVN
 
Paclitaxel ”Ebewe”


2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 6 mg paclitaxel .

 

Et hætteglas på 5 ml indeholder 30 mg paclitaxel.

Et hætteglas på 16,7 ml indeholder 100 mg paclitaxel.

Et hætteglas på 25 ml indeholder 150 mg paclitaxel.

Et hætteglas på 50 ml indeholder 300 mg paclitaxel.

Et hætteglas på 100 ml indeholder 600 mg paclitaxel.

 

Hjælpestoffer: Polyoxyleret ricinusoile (macrogolglycerol ricinoleate) (522,4 mg/ml), ethanol, vandfri (401,7 mg/ml) (se pkt. 4.4).

 

Hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

 


3. LÆGEMIDDELFORM
  
Koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Paclitaxel ”Ebewe” er en klar, lys gul opløsning.


 
4. KLINISKE OPLYSNINGER


 
4.1 Terapeutiske indikationer

Ovariecancer: Ved første-linie kemoterapi af ovariecancer er paclitaxel indiceret til behandling af patienter med avanceret ovariecancer eller restsygdom ( > 1 cm) efter initial laparotomi, i kombination med cisplatin.

 

Ved anden-linie kemoterapi af ovariecancer er paclitaxel indiceret til behandling af metastaserende ovariecancer efter manglende effekt af platinholdig standard behandling.

 

Mammacancer: I den adjuverende behandling er paclitaxel indiceret til behandling af patienter med lymfeknude-positiv mammacancer efter behandling med antracyclin + cyclofosfamid (AC). Adjuverende behandling med paclitaxel skal betragtes som et alternativ til udvidet AC-behandling.

 

Paclitaxel er indiceret til initial behandling af lokalavanceret eller metastaserende mammacancer, enten i kombination med et antracyklin til patienter, som antracyklin-behandling er velegnet til, eller i kombination med trastuzumab til patienter med overekspression af HER-2 til 3+ niveau fastlagt ved immunhistokemi, og hvor et antracyklin ikke er egnet (se pkt. 4.4 og 5.1).

 

Som enkeltstof er paclitaxel indiceret til behandling af metastaserende mammacancer hos patienter, hvor antracyklinholdig behandling er mislykkedes, eller hos patienter som ikke er kandidater til standard, antracyklinholdig behandling.

 

Avanceret ikke-småcellet lungecancer: Paclitaxel kombineret med cisplatin er indiceret til behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter, som ikke er kandi-dater til potentielt kurativ kirurgi og/eller strålebehandling.

 

AIDS-relateret Kaposis sarkom: Paclitaxel er indiceret til behandling af patienter med avanceret AIDS-relateret Kaposis sarkom (KS), hvor forudgående liposomal antracyklin-behandling er mislykkedes.

 

Begrænsede data om virkning understøtter denne indikation. Et resumé af de relevante studier findes i pkt. 5.1.

 


4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Alle patienter skal præmedicineres med kortikosteroider, antihistaminer og H2-antagonister før behandling med Paclitaxel “Ebewe”, for eksempel:

 

Medicin

Dosis

Administration før Paclitaxel

Dexamethason

20 mg oralt* eller i.v.

 

Ved oral indgivelse:

Ca. 12 og 6 timer før.

Ved i.v. indgivelse:

30 til 60 minutter før.

Diphenhydramin **

 

50 mg i.v.

 

30 til 60 minutter før.

Cimetidin

eller ranitidine

300 mg i.v. eller

50 mg i.v.

30 til 60 minutter før.

* 8-20 mg ved KS-patienter.

** eller en ekvivalent antihistamin, f.eks. chlorpheniramin

 

Paclitaxel ”Ebewe” skal indgives via et in-line-membranfilter med mikroporer med porestørrelse på højst 0,22 m m (se pkt. 6.6)

 

Førstelinie kemoterapi til ovariecancer: 

Selv om andre dosisregimer er under udforskning, anbefales en kombinationsbehandling med paclitaxel og cisplatin. Alt efter infusionsvarighed kan 2 doseringer af paclitaxel anbefales: Paclitaxel 175 mg/m2 indgivet intravenøst over 3 timer efterfulgt af cisplatin 75 mg/m2 hver 3. uge, eller paclitaxel 135 mg/m² som 24-timers infusion efterfulgt af cisplatin 75 mg/m² med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne (se pkt. 5.1).

 

Andenlinie kemoterapi til ovariecancer: 

Den anbefalede dosis af paclitaxel er 175 mg/m² administreret over en 3-timers periode med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne.

 

Adjuverende kemoterapi til mammacancer: 

Den anbefalede dosis paclitaxel er 175 mg/m² administreret over en 3-timers periode hver 3. uge, 4 behandlingsserier, og efter AC-behandling.

 

Førstelinie kemoterapi til mammacancer: 

Anvendt i kombination med doxorubicin (50 mg/m²) skal paclitaxel gives 24 timer efter doxorubicin. Den anbefalede dosis af paclitaxel er 220 mg/m² givet intravenøst over en 3-timers periode med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne (se pkt. 4.5 og 5.1).

Anvendt i kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af paclitaxel 175 mg/m² givet intravenøst over en 3-timers periode med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne (se pkt. 5.1). Paclitaxel-infusion kan opstartes dagen efter den første dosis trastuzumab eller umiddelbart efter den følgende dosis trastuzumab, hvis den forudgående dosis trastuzumab blev tålt godt (for detaljeret beskrivelse af dosering af trastuzumab henvises til produktresumé for Herceptin Ò ).

 

Andenlinie kemoterapi til mammacancer: 

Den anbefalede dosis paclitaxel er 175 mg/m² administreret over en 3-timers periode med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne.

 

Behandling af avanceret NSCLC: Den anbefalede dosis paclitaxel er 175 mg/m² administreret over en 3-timers periode efterfulgt af cisplatin 80 mg/m² med 3 ugers interval mellem behandlingsserierne.

 

Behandling af AIDS-relateret KS: 

Den anbefalede dosis paclitaxel er 100 mg/m2 givet som en 3-timers intravenøs infusion hver anden uge.

 

Efterfølgende doser paclitaxel bør administreres ud fra den enkelte patients tolerance.

 

Behandling med paclitaxel bør ikke gentages før antallet af neutrofile granulocytter er ³ 1.500/mm³ ( ³ 1.000/mm³ for patienter med KS) og trombocyttallet er ³ 100.000/mm³ ( ³ 75.000/mm³ for patienter med KS). Hos patienter, som får alvorlig neutropeni (neutrofile < 500/mm³ i 7 dage eller længere) eller alvorlig perifer neuropati, bør dosis reduceres 20 % i efterfølgende behandlinger (dog 25 % til patienter med KS) (se pkt. 4.4).

 

 
Patienter med nedsat leverfunktion: Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at fremsætte anbefalinger af dosisændringer til patienter mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion bør ikke behandles med paclitaxel.

Børn:

Paclitaxel anbefales ikke til børn under 18 år på grund af manglende data om sikkerhed og virkning.

 

 


4.3 Kontraindikationer

Paclitaxel er kontraindiceret til patienter med fortilfælde af alvorlige overfølsomheds-reaktioner over for paclitaxel eller øvrige indholdsstoffer, især polyoxyleret ricinusolie (macrogolglycerol ricinoleate) (se pkt. 4.4).

 

 
Paclitaxel er kontraindiceret under graviditet og amning.

Paclitaxel bør ikke anvendes til patienter med baseline neutrofile granulocytter på 1.500/mm³ (<1.000{mm³ hos patienter med KS).

 

Ved KS er paclitaxel også kontraindiceret til patienter med samtidig svær, ukontrolleret infektion.

 


4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Paclitaxel bør administreres under overvågning af en læge med erfaring i brug af kemo-terapeutika til cancerbehandling. Eftersom betydelige overfølsomhedsreaktioner kan forekomme, bør nødvendigt behandlingsudstyr være tilgængeligt.

 

Da der er risiko for ekstravasation, bør injektionsstedet overvåges nøje for mulig infiltration under administration.

 

Patienterne skal præmedicineres med kortikosteroider, antihistaminer og H2-antagonister (se pkt. 4.2).

 

Paclitaxel bør gives før cisplatin ved kombination af de to stoffer (se pkt. 4.5).

 

Signifikante overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved dyspnø og behandlingskrævende hypotension, angioødem og generaliseret urticaria er set hos mindre end 1 % af de patienter, som har fået paclitaxel efter adækvat præmedicinering. Det er sandsynligvis histamin medierede reaktioner. I tilfælde af alvorlige overfølsomhedsreaktioner skal paclitaxel-infusionen afbrydes omgående, og symptomatisk behandling opstartes. Patienten bør ikke behandles med stoffet igen.

 

Knoglemarvssuppression (primært neutropeni) er den dosisbegrænsende toksicitet. Hyppig monitorering af blodbilledet bør iværksættes. Behandlingen bør ikke gentages før antallet af neutrofile granulocytter igen er mindst ³ 1.500/mm³ ( ³ 1.000/mm³ hos patienter med KS) og trombocyttallet igen er mindst ³ 100.000/mm³ ( ³ 75.000/mm³ hos patienter med KS). I det kliniske studie af KS, fik størstedelen af patienterne granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF).

 

Alvorlige kardielle ledningsforstyrrelser er sjældent rapporteret med paclitaxel som enkeltstof. Hvis patienter udvikler betydende ledningsforstyrrelser (f.eks. atrioventrikulært blok, ventrikulær takykardi) under paclitaxel-indgift, bør passende behandling gives og efterfølgende behandling med paclitaxel bør foregå under kontinuerlig monitorering af hjertet. Hypotension, hypertension og bradykardi er observeret under paclitaxel-indgift, men patienterne er sædvanligvis asymptomatiske og behøver almindeligvis ikke behandling. Hyppig kontrol af vitale parametre anbefales, især i den første time af paclitaxel-infusionen. Alvorlige kardiovaskulære hændelser er observeret hyppigere hos patienter med NSCLC end hos patienter med mamma- eller ovariecancer. Et enkelt tilfælde af hjertesvigt relateret til paclitaxel sås i det kliniske studie om AIDS-KS.

 

Når paclitaxel anvendes i kombination med doxorubucin eller trastuzumab til initial behandling af metastaserende mammacancer, bør man være opmærksom på at monitorere den kardielle funktion. Patienter som er kandidater til behandling med paclitaxel i disse kombinationer, bør udredes med baseline kardiel vurdering inklusive anamnese, læge-undersøgelse, EKG, ekkokardiogram og/eller MUGA-scanning. Hjertefunktionen bør yderligere monitoreres under behandling (f.eks. hver 3. måned). Monitorering kan hjælpe med at identificere patienter, som udvikler kardiel dysfunktion, og de behandlende læger bør opmærksomt vurdere den kumulative dosis (mg/m2) af indgivet antracyclin, når det fastlægges hvor hyppigt den ventrikulære funktion skal vurderes. Hvis undersøgelser indikerer en forringelse af hjertefunktionen, om end asymptomatisk, skal de behandlende læger omhyggeligt sammenholde de kliniske fordele ved fortsat behandling med risikoen for nedsat hjertefunktion, herunder potentielt irreversibel skade. Hvis yderligere behandling gives, bør monitoreringen af hjertefunktionen være hyppigere (f.eks. hver eller hver anden behandlingscyclus). For mere information henvises til produktresumé for Herceptin Ò  eller doxorubicin.

 

Selv om forekomsten af perifer neuropati er hyppig, er udvikling af alvorlige symptomer sjælden. I alvorlige tilfælde anbefales en dosisreduktion på 20 % (25 % hos patienter med KS) ved alle efterfølgende behandlinger med paclitaxel. Hos patienter med NSCLC eller ovariecancer behandlet i førstelinie-regi, førte administration af paclitaxel som en 3-timers infusion i kombination med cisplatin til en større incidens af alvorlig neurotoxicitet end både paclitaxel som enkeltstof og cyclophosphamid efterfulgt af cisplatin.

 

Patienter med nedsat leverfunktion kan have øget risiko for toxicitet, især myelosuppres-sion grad III-IV. Der er ingen evidens for at toxiciteten af paclitaxel øges, når det gives som en 3-timers infusion til patienter med let nedsat leverfunktion. Når paclitaxel gives som en længere infusion, kan forekomme øget myelosuppression hos patienter med moderat til alvorligt nedsat leverfunktion. Patienterne bør følges tæt med hensyn til udvikling af udtalt myelosuppression (se pkt. 4.2). Der er ikke tilstrækkelige data til anbefalinger af dosisændringer hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Der er ingen tilgængelige data for patienter med alvorlig baseline cholestase. Patienter med alvorligt nedsat leverfunktion bør ikke behandles med paclitaxel.

 

Da paclitaxel indeholder ethanol (401,7 mg/ml), bør eventuelle CNS-påvirkninger og andre påvirkninger overvejes.

 

Der skal udvises stor omhyggelighed for at undgå intraarteriel indgift af paclitaxel, da alvorlige vævsreaktioner er observeret efter intraarteriel indgift i dyreforsøg omhandlende lokal tolerance.

 

Pseudomembranøs colitis er sjældent rapporteret, herunder tilfælde hos patienter som ikke samtidig har modtaget behandling med antibiotika. Denne reaktion må overvejes som differentialdiagnose i tilfælde af alvorlig eller vedvarende diarré, som opstår under eller kort efter behandling med paclitaxel.

 

Paclitaxel kombineret med bestråling af lungerne, uanset rækkefølgen heraf, kan medvirke til udvikling af interstitiel pneumonitis.

 

Hos patienter med KS er alvorlig mucositis sjælden. Hvis der opstår alvorlige reaktioner, bør paclitaxel-dosis reduceres med 25 %.

 

Da Paclitaxel “Ebewe” indeholder polyoxyleret ricinusolie (macrogolglycerol ricinoleate) kan det give alvorlige allergiske reaktioner.

 


4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Paclitaxel-clearance påvirkes ikke af præmedicinering med cimetidin.

 

Det anbefalede regime med paclitaxel ved førstelinie kemoterapi til ovariecancer er, at paclitaxel gives før cisplatin. Når paclitaxel gives før cisplatin, svarer bivirkningsprofilen for paclitaxel til den bivirkningsprofil, der er rapporteret ved enkeltstofbehandling. Når paclitaxel gives efter cisplatin, ses mere udtalt myelosuppression og ca. 20 % reduktion af paclitaxel-clearance. Patienter behandlet med paclitaxel og cisplatin har muligvis en øget risiko for nyresvigt sammenholdt med patienter behandlet alene med cisplatin ved gynækologiske cancere.

 

Da eliminationen af doxorubicin og doxorubicins aktive metabolitter kan reduceres når paclitaxel og doxorubicin gives tættere på hinanden rent tidsmæssigt, bør paclitaxel til initial behandling af metastaserende mammacancer gives 24 timer efter doxorubicin (se pkt. 5.2).

 

Paclitaxels metabolisme katalyseres delvist af cytokrom P450 isoenzymerne CYP2C8 og 3A4 (se pkt. 5.2). Kliniske studier har vist, at paclitaxels CYP2C8-medierede omsætning til 6 a -hydroxypaclitaxel, er den væsentligste metaboliske pathway hos mennesker. Samtidig administration af ketoconazol, kendt som potent inhibitor af CYP3A4, hæmmer ikke eliminationen af paclitaxel hos patienterne, og derfor kan begge lægemidler administreres samtidigt uden justering af dosis. Yderligere data om potentielle interaktioner mellem paclitaxel og andre CYP3A4 substrater/inhibitorer er begrænsede. Der må derfor udvises forsigtighed, når paclitaxel administreres samtidig med lægemidler, som hæmmer (f.eks. erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil) eller inducerer (f.eks. rifampi-cin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, efavirenz, nevirapin) enten CYP2C8 eller 3A4.

 

Studier af patienter med KS, som tog adskillige lægemidler samtidigt, lægger op til at den systemiske clearance af paclitaxel var signifikant lavere ved samtidigt indtag af nelfinavir og ritonavir, men ikke indinavir. Der er ikke tilstrækkelig information tilgængelig om interaktioner med andre proteasehæmmere. Paclitaxel bør derfor administreres med forsigtighed til patienter, som samtidig behandles med proteasehæmmere.

 


4.6 Graviditet og amning

Der er ikke tilstrækkelige data vedrørende brug af paclitaxel til gravide kvinder. Paclitaxel har vist sig at være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner, og det nedsætter fertiliteten hos rotter. Som andre cytostatika kan paclitaxel forårsage fosterskader ved behandling af gravide kvinder. Paclitaxel skal derfor ikke bruges under graviditet medmindre det er yderst nødvendigt. Kvinder i den fødedygtige alder, der får paclitaxel, skal rådes til at undgå graviditet, og skulle graviditet forekomme skal den behandlende læge omgående informeres herom. Kvindelige og mandlige patienter i den fertile alder og/eller deres partner bør anvende prævention i mindst 6 måneder efter behandling med paclitaxel.

 

Mandlige patienter bør søge rådgivning om nedfrysning af sæd inden behandling af paclitaxel på grund af risikoen for infertilitet.

 

Paclitaxel er kontraindiceret ved amning (se pkt. 4.3). Det vides ikke, om paclitaxel udskilles i human modermælk. Amning bør afbrydes under paclitaxel-behandling.

 


4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.

Paclitaxel har ikke vist sig at påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Det skal dog bemærkes, at paclitaxel indeholder alkohol (se pkt. 4.4 og 6.1).

 


4.8 Bivirkninger

Med mindre andet er angivet, refererer det følgende til databaseoplysninger om 812 patienter med solide tumorer behandlet i kliniske studier med paclitaxel som enkeltstof. Da populationen med KS er meget specifik, er der længere nede i teksten et afsnit baseret på et klinisk studie med 107 patienter.

 

Med mindre andet er angivet, er hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger generelt ens blandt patienter som får paclitaxel i behandlingen af ovariecancer, mammacancer eller NSCLC. Alder har ikke nogen klar indvirkning på de observerede toksiciteter.

 

Den hyppigst forekommende, betydende bivirkning var knoglemarvssuppression. Alvorlig neutropeni ( < 500 cells/mm³) sås hos 28 % af patienterne, men var ikke associeret med febrile episodes. Kun 1 % af patienterne fik alvorlig neutropeni i 7 dage eller længere. Trombocytopeni blev rapporteret hos 11 % af patienterne. 3 % af patienterne havde trombocytnadir < 50.000/mm³ mindst én gang i løbet af studiet. Anæmi blev observeret hos 64 % af patienterne, men var kun alvorlig (Hb < 5 mmol/l) hos 6 % af patienterne. Incidencen og sværhedsgraden af anæmien er relateret til baseline hæmoglobinværdien.

 

Neurotoksicitet, især perifer neuropati, viste sig at være mere hyppig og alvorlig ved en 175 mg/m2 3-timers infusion (85 % neurotoksicitet, 15 % alvorligt) end ved en 135 mg/m2 24-timers infusion (25 % perifer neuropati, 3 % alvorlig), når paclitaxel blev givet i kombination med cisplatin. Hos patienter med NSCLC eller ovariecancer behandlet med paclitaxel over 3 timer efterfulgt af cisplatin, er der tydeligt øget incidens af alvorlig neurotoksicitet. Perifer neuropati kan opstå efter første behandling og kan forværres ved øget eksponering for paclitaxel. Perifer neuropati var i enkelte tilfælde årsag til seponering af paclitaxel. Sensoriske symptomer forbedredes eller forsvandt almindeligvis i løbet af måneder efter paclitaxel var seponeret. Tilstedeværende neuropatier som skyldes tidligere behandlinger er ikke kontraindikation for behandling med paclitaxel.

 

Artralgia or myalgia afficerede 60 % af patienterne og var alvorlig hos 13 % af patienterne.

 

Signifikante overfølsomhedsreaktioner med mulig fatal følge (defineret som behandlingskrævende hypotension, angioødem, åndenød, som kræver behandling med bronkodilatation, eller generaliseret urtikaria) sås hos 2 ( < 1 %) patienter. 34 % af patienterne (17 % af alle behandlingsserier) oplevede mindre overfølsomhedsreaktioner. Disse mindre reaktioner, hovedsageligt rødme og udslæt, krævede ikke behandling eller udsættelse af paclitaxel-behandling.

 

Reaktioner ved injektionsstedet under intravenøs administration kan føre til lokalt ødem, smerte, erytem og induration; lejlighedsvis kan ekstravasation medføre cellulitis. Der er rapporteret om hudafstødning og/eller hudafskalning, af og til relateret til ekstravasation. Misfarvning af huden kan også forekomme. Der er enkelte rapporteringer om, at hudreaktioner fra tidligere ekstravasationssted kan komme igen ved senere paclitaxel-indgift et andet sted, dvs. “recall”. Specifik behandling af ekstravasationsreaktioner kendes endnu ikke.

I nogle tilfælde forekom reaktionen ved injektionsstedet enten under en langvarig infusion eller var forsinket med en uge til 10 dage.

 

Nedenstående tabel angiver bivirkninger uanset grad forbundet med administration af paclitaxel som enkeltstof indgivet som 3-timers infusion ved metastaserende sygdom (812 patienter behandlet i kliniske studier), og som er rapporteret ved lægemiddelovervågning* af paclitaxel efter markedsføring.

Hyppigheden af bivirkninger oplistet nedenfor er defineret ud fra følgende regler:

 
Meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100 og <1/10), ikke almindelig (>1/1000 og <1/100), sjælden (>1/10.000 og <1/1000), meget sjældne (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

Infektioner og parasitære sygdomme:

Meget almindelig: infektion (især infektioner i urinveje og øvre luftveje), herunder rapporterede tilfælde med fatal udgang

Ikke almindelig: septisk chok

Sjælden*: pneumoni, peritonitis, sepsis

 

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig: myelosuppression, neutropeni, anæmia, trombocytopeni, leukopeni, blødning

Sjælden*: febril neutropeni

Meget sjælden*: akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom

 

Immunsystemet:

Meget almindelig: mindre overfølsomhedsreaktioner (især rødme og udslæt)

Ikke almindelig: betydelige og behandlingskrævende overfølsomhedsreaktioner (f.eks. hypotension, angioneurotisk ødem, åndenød, generaliseret urtikaria, kulderystelser, rygsmerter, brystsmerter, takykardi, mavesmerter, smerter i ekstremiteter, svedtendens og hypertension)

Sjælden*: anafylaktiske reaktioner

Meget sjælden*: anafylatisk shock

 

Metabolisme og ernæring:

 

Meget sjælden*: anoreksi

Ikke kendt: tumor lysis syndrom*

 

Psykiske forstyrrelser:

Meget sjælden*: konfusionstilstand

 

Nervesystemet:

Meget almindelig: neurotoksicitet (især perifer neuropati)

Sjælden*: motorisk neuropati (og deraf mindre, distal svaghed)

Meget sjælden*: autonom neuropati (og deraf paralytisk ileus og ortostatisk hypotension), grand mal anfald, kramper, encefalopati, svimmelhed, hovedpine, ataksi

Øjne:

Meget sjælden*: nervus opticus-forstyrrelser og/eller synsforstyrelser (flimreskotom), især hos patienter behandlet med højere doser end anbefalet

Ikke kendt: makuløs ødem*, photopsia*, fluer for øjnene*

 

Øre og labyrint:

Meget sjælden*: ototoksicitet, høretab, tinnitus, vertigo

 

Hjerte:

Almindelig: bradykardi

Ikke almindelig: kardiomyopati, asymptomatisk ventrikulær takykardi, takykardi med bigemini, AV-blok og synkope, myokardieinfarkt

Sjælden: hjertesvigt

Meget sjælden*: atrieflimren, supraventrikulær takykardi

 

Vaskulære sygdomme:

Meget almindelig: hypotension

Ikke almindelig: hypertension, trombose, tromboflebitis

Meget sjælden*: shock

Ikke kendt: flebitis*

 

Luftveje, thorax og mediastinum:

Sjælden*: dyspnø, pleural effusion, interstitiel pneumoni, lungefibrose, lungeemboli, respirationsinsufficiens

Meget sjælden*: hoste

 

Mave-tarmkanalen:

Meget almindelig: kvalme, opkastning, diarré, slimhindeinflammation

Sjælden*: tarmobstruktion, tarmperforation, iskæmisk colitis, pancreatitis

Meget sjælden*: mesenteriel trombose, pseudomembranøs colitis, øsofagitis, obtipation, ascites, neutropen colitis

 

Lever- og galdeveje:

Meget sjælden*: levernekrose, hepatisk encefalopati (begge med rapporterede tilfælde med fatal udgang)

 

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig: alopeci

Almindelig: forbigående, lette negle- og hudforandringer

Sjælden*: pruritus, udslæt, erytem

Meget sjælden*: Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolyse, erythema multiforme, eksfoliativ dermatitis, urtikaria, onykolyse (patienter i behandling skal anvende solbeskyttelse på hænder og fødder)

Ikke kendt: sklerodermi*

 

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig: artralgi, myalgi

Ikke kendt: systemisk lupus erythematosus*

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Almindelig: reaktion på injektionsstedet (inklusiv lokalt ødem, smerte, erytem, induration, og i tilfælde af ekstravasation kan ses cellulitis, hudfibrose og hudnekrose)

Sjælden*: asteni, pyreksi, dehydrering, ødem, utilpashed

 

Undersøgelser:

Almindelig: udtalt forhøjet ASAT (SGOT), udtalt forhøjet basisk fosfatase

Ikke almindelig: udtalt forhøjet bilirubin

Sjælden*: forhøjet blod kreatinin

 

Mammacancer-patienter, som fik paclitaxel i adjuverende regi efter AC, oplevede flere tilfælde af neurosensorisk toksicitet, overfølsomhedsreaktioner, artralgi/myalgi, anæmi, infektion, feber, kvalme/opkastning og diarré, end patienter som kun fik AC. Hyppigheden af disse bivirkninger svarede dog til dem for paclitaxel som enkeltstof som angivet ovenfor.

 


Kombinationsbehandling

Følgende beskrivelse henviser til to store studier af førstelinie kemoterapi til ovariecancer (paclitaxel + cisplatin: over 1050 patienter), samt to fase III-studier med førsteliniebehandling af metastaserende mammacancer, heraf en undersøgelse af kombination med doxorubicin (paclitaxel + doxorubicin: 267 patienter), og en undersøgelse af kombination med trastuzumab (undergruppeanalyse planlagt, paclitaxel + trastuzumab: 188 patienter), og to fase III-studier af behandling af avanceret NSCLC (paclitaxel + cisplatin: over 360 patients) (se pkt. 5.1).

 

Ved indgift som 3-timers infusion ved førstelinie kemoterapi af ovariecancer, blev neurotoksicitet, artralgi/myalgi og overfølsomhed rapporteret som værende hyppigere og mere alvorlig hos patienter behandlet med paclitaxel fulgt af cisplatin end hos patienter behandlet med cyclofosfamid fulgt af cisplatin. Myelosuppression så ud til at være mindre hyppig og mindre alvorlig ved paclitaxel som 3-timers infusion fulgt af cisplatin sammenholdt med cyclofosfamid fulgt af cisplatin.

 

Ved førstlinie kemoterapi af metastaserende mammacancer, blev neutropeni, anæmi, perifer neuropati, artralgi/myalgi, astenia, feber og diarré rapporteret hyppigere og i mere alvorlig grad, når paclitaxel (220 mg/m²) blev indgivet som 3-timers infusion 24 timer efter doxorubicin (50 mg/m²) sammenholdt med standard FAC-behandling (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyclofosfamid 500 mg/m²). Kvalme og opkastning så ud til at være mindre hyppig og alvorlig med paclitaxel-doxorubicin-regimet (paclitaxel (220 mg/m²) / doxorubicin (50 mg/m²) sammenholdt med standard FAC-regimet. Anvendelse af kortikosteroider kan have bidraget til lavere hyppighed og grad af kvalme og opkastning i paclitaxel/doxorubicin-studiearmen.

 

Når paclitaxel blev administreret som 3-timers infusion i kombination med trastuzumab ved førsteliniebehandling af patienter med metastaserende mammacancer, blev følgende hændelser (uanset sammenhæng med paclitaxel eller trastuzumab) rapporteret hyppigere end ved paclitaxel som enkeltstof: hjertesvigt (8 % mod 1 %), infektion (46 % mod 27 %), kulderystelser (42 % mod 4 %), feber (47 % mod 23 %), hoste (42 % mod 22 %), udslæt (39 % mod 18 %), artralgi (37 % mod 21 %), takykardi (12 % mod 4 %), diarré (45 % mod 30 %), hypertoni (11 % mod 3 %), epistaksis (18 % mod 4 %), acne (11 % mod 3 %), herpes simplex (12 % mod 3 %), tilfældige skader (13 % mod 3 %), søvnløshed (25 % mod 13 %), rhinitis (22 % mod 5 %), sinuitis (21 % mod 7 %) og reaktioner ved injektionsstedet (7 % mod 1 %). De nævnte forskelle i hyppigheder kan skyldes øget antal og varighed af behandling med paclitaxel/trastuzumab-kombination versus paclitaxel som enkeltstof. Alvorlige hændelser rapporteredes med samme hyppighed for paclitaxel/trastuzumab og enkeltstof paclitaxel.

 

Når doxorubicin blev givet i kombination med paclitaxel ved metastaserende mammacancer, sås forandringer i kardiel kontraktion (mindst 20 % reduktion af venstre ventrikels uddrivningsfraktion) hos 15 % af patienterne mod 10 % med standard FAC-regime. Kongestivt hjertesvigt sås hos mindre end 1 % i både paclitaxel/doxorubicin og standard FAC-armen. Administration af trastuzumab i kombination med paclitaxel til patienter, som tidligere er behandlet med antracyclin, medførte større hyppighed og alvorsgrad af kardiel dysfunktion sammenholdt med patienter behandlet med paclitaxel som enkeltstof (NYHA klasse I/II 10 % mod 0 % og NYHA klasse III/IV 2 % mod 1 %), sjældent associeret med død (se produktresumé for trastuzumab). Med undtagelse af disse sjældne tilfælde responderede patienterne på behørig medicinsk behandling.

 

Strålepneumonitis er rapporteret hos patienter, som samtidig har fået strålebehandling.

 


AIDS-relateret Kaposis sarkom

Et klinisk studie med 107 patienter har vist, at på nær hæmatologiske og hepatiske bivirkninger (se nedenfor), er hyppighed og grad af bivirkninger generelt ens hos patienter med KS og patienter med andre solide tumorer behandlet med paclitaxel som enkeltstof.

 

Sygdomme i blod- og lymfesystem: Knoglemarvssuppression var største dosislimiting toksicitet. Neutropeni er den vigtigste hæmatologiske toksicitet. Alvorlig neutropeni (< 500 cells/mm3) sås hos 20 % af patienterne under den første behandling. I løbet af den samlede behandlingsperiode sås alvorlig neutropeni hos 39 %. Der var neutropeni mere end 7 dage hos 41 % og i 30-35 dage hos 8 % af patienterne. Hos alle de patienter, der blev fulgt, rettede det sig inden for 35 dage. Incidensen af neutropeni grad 4 af mindst 7 dages varighed var 22 %.

 

Der blev rapporteret om neutropen feber relateret til paclitaxel hos 14 % af patienterne og hos 1,3 % af behandlingsrunderne. Under paclitaxel-administrationen var der 3 hændelser med sepsis (2.8 %), som viste sig fatale og relateret til lægemidlet.

 

Trombocytopeni sås hos 50 % af patienterne og var alvorlig (< 50.000 cells/mm3) hos 9 %. Kun 14 % oplevede fald i trombocyttal < 75.000 cells/mm3 mindst én gang under behandlingen. Blødningsepisoder relateret til paclitaxel blev rapporteret hos under 3 % af patienterne, men blødningerne blev lokaliserede.

 

Anæmia (Hb < 11 g/dL) sås hos 61 % af patienterne og var alvorlig (Hb < 8 g/dL) hos 10 %. Hos 21 % af patienterne var transfusion med røde blodlegemer nødvendig.

 

 
Sygdomme i lever og galdeveje: Blandt patienter (over 50 % på proteasehæmmere) med normal baseline leverfunktion, fik henholdsvist 28 %, 43 % og 44 % stigning i bilirubin, basisk fosfatase og ASAT (SGOT). For hver af disse parametre var der alvorlig forhøjelse i 1 % af tilfældene.


4.9 Overdosering

Der er ingen kendt antidot ved overdosering af paclitaxel. I tilfælde af overdosering skal patienten observeres tæt. Behandling skal rettes mod de primære forventede toksiciteter, der er knoglemarvssuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis.

Overdosis hos børn kan være forbundet med akut ethanoltoksicitet.

 


  
4.10 Udlevering
A


 
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER


5.0 Terapeutisk klassifikation

L01C D01, antineoplastisk stof (taxaner)

 


5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Paclitaxel er et nyt antimikrotubulært stof, som fremmer dannelsen af mikrotubuli fra tubulindimere og stabiliserer mikrotubuli ved at hindre depolymerisering. Denne stabilitet medfører hæmning af den normale dynamiske reorganisering af det mikrotubulære netværk, som er essentielt for cellens interfase- og mitose-funktioner. Desuden inducerer paclitaxel dannelsen af unormale grupperinger af mikrotubuli gennem hele cellecyklus og under mitosen

 

Ovariaecancer

Sikkerhed og virkning af paclitaxel som førstelinie-kemoterapi af ovariecancer blev evalueret I to store, randomiserede, kontrollerede (vs. cyclofosfamid 750 mg/m2 / cisplatin 75 mg/m2) studier. I Intergroup-studiet (BMS CA139-209) fik over 650 patienter med primær ovariecancer stadium IIb-c, III eller IV højst 9 behandlingsserier med paclitaxel (175 mg/m2 over 3 timer) efterfulgt af cisplatin (75 mg/m2) eller kontrol. Det andet store studie (GOG-111/BMS CA139-022) evaluerede behandling med højst 6 behandlingsserier med enten paclitaxel (135 mg/m² over 24 timer) efterfulgt af cisplatin (75 mg/m²) eller kontrol hos flere end 400 patienter med primær ovariecancer stadium III/IV med mere end 1 cm restsygdom efter stadieinddeling ved laparotomi eller med fjernmetastaser. De to paclitaxel-doseringer blev ikke direkte sammenholdt med hinanden, men i begge studier havde patienter, der blev behandlet med paclitaxel i kombination med cisplatin, en signifikant højere responsrate, længere tid til progression og længere overlevelse sammenholdt med standardterapi. Hos patienter med avanceret ovariecancer, som fik 3-timers infusion paclitaxel/cisplatin, sås øget neurotoksicitet, artralgi/myalgi, men mindsket myelosuppression sammenholdt med patienter, som fil cyclofosfamid/cisplatin.

 

Mammacancer

I adjuverende mammacancer-behandling fik 3121 patienter med lymfeknudepositiv mammacancer adjuverende behandling med paclitaxel eller ingen kemoterapi efter fire behandlingsserier med doxorubicin og cyclofosfamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Median opfølgningstid var 69 måneder. Overordnet set havde paclitaxel-patienter en signifikant reduktion på 18 % i risiko for recidiv i forhold til patienter som kun fik AC (p = 0,0014), og en signifikant reduktion på 19 % i risiko for død (p = 0,0044) sammenholdt med patienter, som kun fik AC. Retrospektive analyser viser gavnlig virkning hos alle patientundergrupper. Hos patienter med hormonreceptornegative/ukendte tumorer, var reduktionen af recidivrisikoen 28 % (95 % CI: 0,59-0,86). I patientundergruppen med hormonreceptorpositive tumorer, var reduktionen af risikoen for recidiv 9 % (95 % CI: 0,78-1,07). Uanset hvad udforskede studiets design ikke effekten af udvidet AC-behandling ud over 4 behandlingsserier. Det kan ikke alene på basis af dette studie udelukkes, at den observerede effekt for en del kunne skyldes forskelle i varigheden af kemoterapi i de to studiearme (AC 4 behandlingsserier; AC + paclitaxel 8 behandlingsserier). Adjuverende behandling med paclitaxel bør derfor betragtes som et alternativ til udvidet AC-behandling.

I et andet større klinisk studie af adjuverende behandling til lymfeknudepositiv mammacancer med et tilsvarende design, blev 3060 patienter randomiseret til enten at få eller ikke få fire behandlingsserier med en højere dosis paclitaxel på 225 mg/m² efter fire behandlingsserier med AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Ved en median opfølgningstid på 64 måneder, havde paclitaxel-patienter en signifikant reduktion på 17 % i risikoen for recidiv sammenholdt med patienter som kun fik AC (p = 0,006), og paclitaxel-behandling blev forbundet med en reduction i risiko for død på 7 % (95 % CI: 0,78-1,12). Alle undergruppeanalyser var til fordel for paclitaxel-studiearmen. I dette studie havde patienter med hormonreceptorpositiv tumor en reduktion i risiko for recidiv på 23 % (95 % CI: 0,6-0,92), og i patientundergruppen med hormonreceptornegativ tumor var reduktionen af risiko for recidiv 10 % (95 % CI: 0,7-1,11).

 

I førsteliniebehandling af metastaserende mammacancer blev effekt og sikkerhed af paclitaxel evalueret i to centrale, randomiserede og kontrollerede åbne fase III-forsøg.

I det første studie (BMS CA139-278), blev kombination af doxorubicin som bolus (50 mg/m²) efterfulgt af paclitaxel (220 mg/m² by 3-timers infusion) 24 timer senere (AT), holdt op imod standard-FAC-regimet (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyclofosfamid 500 mg/m²), begge indgivet hver tredje uge med otte behandlingsserier. I dette randomiserede studie blev inkluderet 267 patienter med metastaserende mammacancer, som forud enten ikke havde fået kemoterapi eller kun fået adjuverende behandling med ikke-antracyclinholdig kemoterapi. Resultaterne viste en signifikant forskel i tid til progression for patienter, som fik AT sammenholdt med dem, der fik FAC (8,2 mod 6,2 måneder, p= 0,029). Median overlevelse talte til fordel for paclitaxel/doxorubicin versus FAC (23,0 mod 18,3 måneder, p = 0,004). AT og FAC behandlingsarmen fik 44 % henholdsvis 48 % opfølgende kemoterapi indeholdende taxan i 7 % henholdsvist 50 %. Den overordnede responsrate var også betydeligt højere i AT-armen sammenholdt med FAC-arm (68 % mod 55 %). Fuldstændigt respons sås hos 19 % af patienterne i paclitaxel/doxorubicin-armen mod 8 % af patienterne i FAC-armen. Alle resultater om virkning er efterfølgende bekræftet ved blindet, uvildig gennemgang.

 

I det andet centrale studie blev virkning og sikkerhed af kombinationen paclitaxel og Herceptin evalueret i en planlagt undergruppeanalyse (patienter med metastaserende mammacancer, som tidligere havde fået adjuverende antracyclin) af HO648g-studiet. Virkningen ad Herceptin i kombination med paclitaxel til patienter, som ikke fik forudgående adjuverende antracyclin er ikke påvist. Kombinationen af trastu-zumab (4 mg/kg som initiale dosis, derefter 2 mg/kg ugentligt) og paclitaxel (175 mg/m²) 3-timers infusion hver tredje uge blev sammenholdt med enkeltstof paclitaxel (175 mg/m²) 3-timers infusion hver tredje uge hos 188 patienter med metastaserende mammacancer med HER2 på 2+ eller 3+ niveau (fastsat ved immunhistokemi), og som tidligere var behandlet med antracyclin. Paclitaxel blev indgivet hver tredje uge, mindst 6 behandlings-serier, mens trastuzumab blev givet ugentligt indtil sygdomsprogression. Studiet viste en signifikant fordel ved kombinationen paclitaxel/trastuzumab med hensyn til progression (6,9 mod 3,0 måneder), responsrate (41 % mod 17 %) og varighed af respons (10,5 mod 4,5 måneder), sammenholdt med paclitaxel alene. Den mest signifikante toksicitet fundet ved paclitaxel/trastuzumab-kombinationen var kardiel dysfunktion (se pkt. 4.8).

 

 

 

 

Avanceret ikke-småcellet lungecancer

I behandlingen af avanceret NSCLC er paclitaxel 175 mg/m² efterfulgt af cisplatin 80 mg/m² blevet evalueret i to fase-III-studier (367 patienter i paclitaxel-holdige regimer). Begge forsøg var randomiserede, det ene i forhold til behandling med cisplatin 100 mg/m², mens det andet brugte teniposid 100 mg/m² efterfulgt af cisplatin 80 mg/m² som komparator (367 patients med komparator). Resultaterne i forsøgene var ens. For det primære resultat om dødelighed var der ingen signifikant forskel mellem det paclitaxel-holdige regime og komparatoren (medianoverlevelsestid 8,1 og 9,5 måneder med paclitaxel-holdige regimer, samt 8,6 og 9,9 måneder med komparator). Tilsvarende var der for progressionsfri overlevelse ingen signifikant forskel mellem behandlingerne. Der var en signifikant fordel med hensyn til den kliniske responsrate. Resultater om livskvalitet (Quality of life) peger på en fordel ved paclitaxel-holdige regimer, hvad angår appetitløshed, og viser tydeligt at paclitaxel-holdige regimer er underlegne, hvad angår perifer neuropati (p < 0,008).

 

AIDS-relateret Kaposis sarkom

I behandlingen af AIDS-relateret KS, blev virkning og sikkerhed af paclitaxel undersøgt i et non-komparativt studie af patienter med avanceret KS, tidligere behandlet med systemisk kemoterapi. Det væsentlige endepunkt var bedste tumorrespons. Ud af de 107 patienter, blev 63 betragtet som resistente over for liposomale antracyclinderivater. Denne undergruppe anses for at udgøre kernen af virknings-population. Den samlede succes-rate (komplet/delvist respons) efter 15 behandlingsserier var 57 % (CI 44 - 70 %) blandt patienter resistente over for liposomale antracyclinderivater. Over 50 % af tilfælde med respons sås efter de første 3 behandlingsserier. Hos patienter resistente over for liposomale antracyclinderivater, var responsraterne sammenlignelige for patienter, som aldrig havde fået proteasehæmmer (55,6 %) og patienter, som havde fået proteasehæmmer mindst 2 måneder før behandlingen med paclitaxel (60,9 %). Mediantiden til progression var i kernepopulationen 468 dage (95 % CI 257-NE). Medianoverlevelse kunne ikke beregnes, men den nedre 95 % konfidensgrænse var 617 dage hos kernepatienterne.

 


5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration udviser paclitaxel et bifasisk fald i plasmakoncentrationen.

 

Farmakokinetikken hos paclitaxel blev fastlagt efter 3 henholdsvist 24 timers infusions med doser på 135 henholdsvis 175 mg/m². Estimater af den gennemsnitlige, terminale halveringstid gik fra 3,0 til 52,7 timer, og gennemsnitlige, non-kompartmentelle afledte værdier for total clearance (total body clearance) gik fra 11,6 til 24,0 l/time/m², den total clearance syntes at falde med stigende plasmakoncentrationer af paclitaxel. Den gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen gik fra 198 til 688 l/m², hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær fordeling og/eller vævsbinding. Ved 3-timers infusion viste stigende doser non-lineær framakokinetik. Ved dosisøgningen på 30 % fra 135 mg/m² til 175 mg/m², øgedes værdierne for Cmax og AUC0 ® ¥ henholdsvist 75 % og 81 %.

 

Efter intravenøs dosis på 100 mg/m2 givet som 3-timers infusion til 19 patienter med KS, var gennemsnitlige Cmax 1.530 ng/ml (interval 761 - 2.860 ng/ml), og gennemsnitlige AUC 5.619 ng.hr/ml (interval 2.609 - 9.428 ng.hr/ml). Clearance var 20,6 l/h/m2 (interval 11-38), og fordelingsvolumen var 291 l/m2 (interval 121-638). I gennemsnit var den terminale eliminationshalveringstid 23,7 timer (interval 12 - 33).

 

Den individuelle forskel mellem patienterne (den intrapersonlige variabilitet) ved systemisk eksponering for paclitaxel var minimal. Der var ingen evidens for akkumulering af paclitaxel ved gentagne behandlingsserier.

 

In vitro studier af bindingen til humane serum-proteiner indikerer, at 89-98 % af læge-midlet bindes. Forekomst af cimetidin, ranitidin, dexamethason eller diphenhydramin påvirkede ikke paclitaxels proteinbinding.

 

Fordelingen af paclitaxel i mennesker er endnu ikke fuldt belyst. Gennemsnitsværdier for kumulative mængder af det uomdannede stof fundet i urin lå i intervallet 1,3 til 12,6 % af dosis, hvilket indikerer en omfattende ikke-renal clearance. Omsætning i leveren og biliær clearance kan være hovedmekanismerne i paclitaxels fordeling. Paclitaxel lader til hovedsageligt at metaboliseres af cytochrom P450 enzymer. Efter administration af radioaktivt mærket paclitaxel udskiltes gennemsnitligt 26, 2 og 6 % af det radioaktive materiale i fæces som 6 a -hydroxypaclitaxel, 3’-p-hydroxypaclitaxel og 6 a -3’-p-dihydroxy-paclitaxel. Dannelsen af disse hydroxylerede metabolitter katalyseres af CYP2C8, CYP3A4 samt bade CYP2C8 og CYP3A4. Indvirkningen af renal eller hepatisk dysfunktion på fordelingen af paclitaxel efter en 3-timers infusion er endnu ikke formelt undersøgt. De farmakokinetiske parametre målt på en patient i hæmodialyse, som fik en 3-timers infusion af paclitaxel 135 mg/m², lå inden for referenceintervallet af samme paramtre på patienter, som ikke er dialysepatienter.

 

I kliniske forsøg, hvor paclitaxel og doxorubicin blev administreret samtidigt, forlængedes distribution og elimination af doxorubicin og stoffets metabolitter. Den totale plasmaeksponering for doxorubicin var 30 % højere, når paclitaxel blev givet lige efter doxorubicin end med et 24-timers interval imellem.

 

Ved brug af paclitaxel i kombinationsbehandling henvises til produktresumé for cisplatin, doxorubicin eller trastuzumab med henblik på information om brugen af disse medicinalprodukter.

 


5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Paclitaxels karcinogenicitet er endnu ikke undersøgt. Paclitaxel er dog potentielt karcinogen og genotoksisk ud fra stoffets farmakodynamiske egenskaber og virkemåde.

Paclitaxel har vist sig at være mutagent i pattedyr ved både in vitro og in vivo undersøgelser.

 

 


 
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER


6.1 Hjælpestoffer
Polyoxyleret ricinusoile (macrogolglycerol ricinoleate)

Ethanol (vandfri)

 


6.2 Uforligeligheder

Indholdet af polyoxyleret ricinusolie kan bevirke afgivelse af DEHP [di(2-ethylhexyl)phthalate] fra PVC-holdige plastikbeholdere til niveauer som øges med tid og koncentration. Derfor skal der anvendes PVC-frit udstyr til tilberedning, opbevaring og administration af fortyndet Paclitaxel ”Ebewe”.

 

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er nævnt i pkt.6.6.

 

 


6.3 Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas:

3 år

 

Efter anbrud, før fortynding:

Der er vist kemisk og fysisk stabilitet efter ibrugtagning i 28 dage ved 25° C efter adskillige nåleindføringer og optrækninger af produktet.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt kan præparatet efter anbrud maksimalt opbevares i 28 dage ved 25° C. Andre opbevaringstider og opbevaringsbetingelser er på brugerens eget ansvar.

 

Efter fortynding:

Kemisk og fysisk stabilitet efter fortynding er dokumenteret som 48 timer ved 25º C og

2-8º C.

Udfra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis det ikke bruges med det samme, er opbevaringstiden og opbevaringsforholdene før anvendelse brugerens eget ansvar og må almindeligvis ikke overstige 24 timer ved 2 til 8° C, med mindre fortynding er udført under kontrollerede og validerede sterile forhold.

 


6.4 Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet hætteglas: Opbevares i original emballage beskyttet mod lys.

 

For opbevaring af det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

 


6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas type 1 (med gummiprop) indeholder 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml eller 100 ml opløsning.

 

1, 5 eller 10 hætteglas er emballeret med/uden beskyttende beholder af plast (Onco-safe) i en æske.

 

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

 


 
6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Håndtering:

Som med alle antineoplastiske stoffer, skal der udvises forsigtighed ved håndtering af paclitaxel.

 

Gravide og kvinder der planlægger graviditet må frarådes at håndtere af cytotoksiske stoffer.

 

Fortynding skal udføres under sterile forhold og af oplært personale og i et dertil beregnet rum. Beskyttelseshandsker skal anvendes. Undgå kontakt med hud og slimhinder. I tilfælde af kontakt med huden skal afvaskes med vand og sæbe. Efter topisk eksponering er oplevet prikken, brænden og rødme. I tilfælde af kontakt med slimhinderne skal der skylles grundigt med vand. Ved inhalation er rapporteret om dyspnø, brystsmerter, halsbrand og kvalme.

 

Ved opbevaring af uåbnede hætteglas i køleskab kan forekomme udfældning, som genopløses, evt. efter omrystning, når opløsningen har opnået rumtemperatur. Produktets kvalitet påvirkes ikke. I tilfælde af at opløsningen fortsat er skyet eller udfældet stof ikke genopløses, skal hætteglasset kasseres.

 

Efter mange nåleindstik og optrækning af produkt har hætteglasset mikrobiologisk, kemisk og fysisk stabilitet i op til 28 dage ved 25° C. Andre opbevaringstider og opbevarings-forhold er på brugerens eget ansvar.

 

Tilberedning til intravenøs administration: Før infusion skal paclitaxel fortyndes med anvendelse af steril teknik i 0,9 % natriumchloridopløsning eller 5 % glucoseopløsning eller 5 % glucose og 0,9 % natriumchloridopløsning til en endelig koncentration på 0,3 til 1,2 mg/ml.

 

Kemisk og fysisk stabilitet af opløsningen tilberedt til infusion er påvist ved 5 °C og ved 25 °C i 48 timer ved fortynding med 5 % glucoseopløsning samt i 48 timer ved fortynding med 0,9 % natriumchloridopløsning. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis det ikke bruges med det samme, er opbevaringstiden og opbevaringsforholdene før anvendelse brugerens eget ansvar og må almindeligvis ikke overstige 24 timer ved 2 til 8° C, med mindre fortynding er udført under kontrollerede og validerede sterile forhold.

Når opløsningen er fortyndet må den kun anvendes én gang.

 

Ved tilberedning kan opløsningen blive uklar, hvilket tilskrives blandingens vehikel, og det fjernes ikke ved filtrering. Paclitaxel bør administreres gennem et in-line filter med membran med mikroporer på højst 0,22 m m. Der er ikke fundet signifikant tab af styrke (potens) efter simuleret indføring af opløsningen gennem intravenøst infusionssæt med in-line filter.

 

Der har været sjældne rapporteringer om udfældning under infusion af paclitaxel, almindeligvis i slutningen af en 24-timers infusionsperiode. Årsagen til denne udfældning er ikke belyst, men det er sandsynligvis forbundet med overmætning af den fortyndede opløsning. For at mindske risikoen for udfældning bør paclitaxel anvendes hurtigst muligt efter fortynding, og overdreven omrystning, vibration eller rysten skal undgås. Infusionssættet gennemskylles grundigt før brug. Under infusion skal opløsningens udseende kontrolleres regelmæssigt, og infusionen stoppes i tilfælde af udfældning.

 

For at minimere patientens eksponering for DEHP (et phtalat), som kan afgives fra PVC-holdige infusionsposer, infusionssæt eller andet PVC-holdigt medicinsk udstyr, skal den fortyndede opløsning af Paclitaxel ”Ebewe” opbevares i PVC-fri flasker (glas, polypro-pylen) eller plastikposer (polypropylen, polyolefin) og indgives gennem polyethylen-beklædte infusionssæt. Brug af udstyr med kort indløbs- og/eller udløbsrør af PVC-holdig plast har ikke medført signifikant udskillelse af DEHP.

 

Affaldshåndtering:

Alt udstyr, som har været anvendt i forbindelse med tilberedning, administration eller på anden måde har været i kontakt med paclitaxel, skal kasseres efter gældende retningslinier for håndtering af cytostatika.

 

  


7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ebewe Pharma Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Østrig

 


 
Repræsentant:
Sandoz A/S
Edvard Thomsens vej 14
2300 København S


 
8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
37099


9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
 
24. februar 2005


10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
20. september 2012

Back to top


 

 

b006\File-29958\Version-54305\application-msword\Document-29958_Version-54305_application-msword_0  Side 1 af 1

 

 

 

b006\File-29958\Version-54305\application-msword\Document-29958_Version-54305_application-msword_0  Side 3 af 3