1.  5. oktober 2015
    2. PRODUKTRESUMÉ
    3. Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”, filmovertrukne tabletter
    4. İ1ᔀ1Ā1嘀1Ā1ᜀ1Ā1᠀㎫Q￿׿1倀ÆĀ1ᄀⲭ1툀አĀ1錀橯 1鐀っİ1픀1Ā1嘀-1Ā1ᜀ1Ā1᠀㎫Q￿׿1倀ÆȀ1ᄀⲭ1툀አĀ1ጀ橰 D.SP.NR.
    5. 3. LÆGEMIDDELFORM
    6. 4. KLINISKE OPLYSNINGER
    7. 4.1 Terapeutiske indikationer
    8. 4.2  Dosering og indgivelsesmåde
    9. 4.3  Kontraindikationer
    10. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
    11. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
    12. 4.6 Graviditet og amning
    13. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
    14. 4.8 Bivirkninger
    15. 4.9 Overdosering
    16. 4.10 Udlevering
    17. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
    18. 5.0 Terapeutisk klassifikation
    19. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
    20. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser
    21. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering
    22. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
    23. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
    24. 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
    25. 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

  


 5. oktober 2015

 


PRODUKTRESUMÉ

 

for

 


Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”, filmovertrukne tabletter

 

 


 
İ1ᔀ1Ā1嘀1Ā1ᜀ1Ā1᠀㎫Q￿׿1倀ÆĀ1ᄀⲭ1툀አĀ1錀橯1鐀っİ1픀1Ā1嘀-1Ā1ᜀ1Ā1᠀㎫Q￿׿1倀ÆȀ1ᄀⲭ1툀አĀ1ጀ橰 D.SP.NR.
26438

İ2ᔀ2Ā2嘀2Ā2ᜀ2Ā2᠀㎫Q￿׿2倀ÆĀ2ᄀⲭ2툀አĀ2錀橯2鐀っİ2픀2Ā2嘀-1Ā2ᜀ2Ā2᠀㎫Q￿׿2倀ÆȀ2ᄀⲭ2툀አĀ2ጀ橰  LÆGEMIDLETS NAVN

 
Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”

İ3ᔀ3Ā3嘀3Ā3ᜀ3Ā3᠀㎫Q￿׿3倀ÆĀ3ᄀⲭ3툀አĀ3錀橯3鐀っİ3픀3Ā3嘀-1Ā3ᜀ3Ā3᠀㎫Q￿׿3倀ÆȀ3ᄀⲭ3툀አĀ3ጀ橰  KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

  
Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg losartankalium svarende til 45,76 mg losartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 59,98 mg lactosemonohydrat/tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.


3. LÆGEMIDDELFORM
 
Filmovertrukket tablet.
Tabletterne er gule, ovale, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med énsidig delekærv, tabletstørrelse 6 mm x 12 mm (oval form) tykkelse 3,8 – 4,7 mm.
 
Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.
 


4.  KLINISKE OPLYSNINGER

 


4.1  Terapeutiske indikationer

      
Behandling af essentiel hypertension hos patienter, hvor blodtrykket ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med losartan eller hydrochlorthiazid alene.


4.2 Dosering og indgivelsesmåde
 
    
Hypertension
Losartan og hydrochlorthiazid anvendes ikke til initial behandling, men til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med losartankalium eller hydrochlorthiazid alene.
Dosistitrering med de individuelle komponenter (losartan og hydrochlorthiazid) anbefales.
Når det er klinisk hensigtsmæssigt, kan det overvejes at skifte direkte fra monoterapi til den faste kombination hos patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret.
Normal vedligeholdelsesdosis for Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg) én gang dagligt. Til patienter, som ikke reagerer hensigtsmæssigt på Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 50 mg/12,5 mg, kan dosis øges til én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hydrochlorthiazid 25 mg) én gang dagligt. Maksimal dosis er én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/25 mg én gang dagligt. Generelt opnås den antihypertensive virkning inden for 3-4 uger efter initiering af behandling.
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg) er tilgængelig for de patienter, som titreres til 100 mg losartan og som har brug for yderligere blodtrykskontrol.
Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion og patienter i hæmodialyse
 
Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (dvs. kreatininclearance 30-50 ml/min). Losartan/hydrochlorthiazid tabletter frarådes til patienter i hæmodialyse. Losartan/hydrochlorthiazid tabletter må ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (dvs. kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3).
 
Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion
Losartan/hydrochlorthiazid “Krka” er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
Anvendelse til patienter med intravaskulær væskemangel
 
Væske- og/eller natriummangel bør korrigeres før administration af losartan/hydrochlorthiazid-tabletter.
 
Ældre patienter
Dosisjustering er normalt ikke nødvendig hos ældre.
Pædiatrisk population
 
Der er ingen erfaring med behandling af børn og unge (<18 år). Derfor bør
losartan/hydrochlorthiazid ikke administreres til børn og unge.
   
Administration
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” kan administreres sammen med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” tabletter skal synkes hele med et glas vand.
Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” kan administreres med eller uden mad.


  
4.3 Kontraindikationer
· Overfølsomhed over for det aktive stof, sulfonamid-afledte stoffer (som hydrochlorthiazid) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
· Behandlingsresistent hypokaliæmi eller hypercalcæmi
· Alvorligt nedsat leverfunktion, kolestase og biliære obstruktionsforstyrrelser
· Refraktær hyponatriæmi
· Symptomatisk hyperurikæmi/arthritis urica
· og 3. trimester i graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)
· Alvorligt nedsat nyrefunktion (dvs kreatininclearance <30 ml/min)
· Anuri
 
· Samtidig brug af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
 


4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Losartan

Angioødem

Patienter med angioødem i anamnesen (hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge) bør

monitoreres nøje (se pkt. 4.8).

 

Hypotension og intravaskulær væskemangel

Symptomatisk hypotension, især efter første dosis, kan forekomme hos patienter med væske- og/eller natriummangel ved kraftig behandling med diuretika, saltrestriktiv diæt, diarré eller opkastning. Disse tilstande bør korrigeres før administration af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” (se pkt. 4.2 og 4.3).

 

Elektrolytforstyrrelser

Elektrolytforstyrrelser er almindeligt forekommende hos patienter med nedsat nyrefunktion, med eller uden diabetes, og bør behandles. Derfor bør kaliums plasmakoncentration såvel som kreatininclearance monitoreres tæt, især patienter med hjertesvigt og kreatininclearance på 30-50 ml/min bør monitoreres tæt.

Brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud og kaliumholdige salterstatninger sammen med losartan/hydrochlorthiazid frarådes (se pkt. 4.5).

 

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data, som viser signifikant forhøjede plasmakoncentrationer af losartan hos cirrhotiske patienter, bør Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” anvendes med forsigtighed hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion i anamnesen. Der er ingen terapeutisk erfaring med losartan til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor er Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

 

Nedsat nyrefunktion

Som følge af hæmningen af renin-angiotensinsystemet er der rapporteret forandringer i nyrefunktionen, herunder nyresvigt (især hos patienter, hvis nyrefunktion er afhængig af renin-angiotensin-aldosteronsystemet som f.eks. patienter med svær hjerteinsufficiens eller tidligere nedsat nyrefunktion).

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er der rapporteret om øget carbamid og serumkreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearteriestenose (hvis funktionelt ennyret). Disse ændringer i nyrefunktionen kan være reversible ved seponering af behandlingen. Losartan bør anvendes med forsigtighed hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearterie stenose (hvis funktionelt ennyret).

 

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med patienter, der for nylig er nyretransplanteret.

 

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, der virker ved hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes anvendelse af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka”.

 

Koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom

Som det er tilfældet med andre antihypertensiva, kan et kraftigt fald i blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller apopleksi.

 

Hjertesvigt

Hos patienter med hjertesvigt, med eller uden nedsat nyrefunktion, er der, som med andre

lægemidler der påvirker renin-angiotensinsystemet, risiko for alvorlig arteriel hypotension og (ofte akut) nedsat nyrefunktion.

 

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som det er tilfældet med andre vasodilatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter, der har aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

 

Etniske forskelle

Som det er observeret i forbindelse med angiotensinkonverterende enzymhæmmere er losartan og de andre angiotensinantagonister tilsyneladende mindre effektive til sænkning af blodtrykket hos negroide personer i forhold til ikke-negroide, muligvis på grund af større prævalens af lavrenin-tilstande i den negroide hypertensive population.

 

Graviditet

Behandling med AIIRA’ere bør ikke initieres under graviditet. Med mindre fortsat behandling med AIIRA anses for essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til alternativ antihypertensiv behandling, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når graviditet konstateres, bør behandling medAIIRA’er seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

 

 
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).
Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati .
Hydrochlorthiazid

Hypotension og elektrolyt-/væskeforstyrrelser

Som det er tilfældet med al antihypertensiv behandling, kan symptomatisk hypotension forekomme hos nogle patienter. Patienterne bør observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser, f.eks. væskemangel, hyponatriæmi, hypochloræmisk alkalose, hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi, som kan forekomme ved tilstødende diarré eller opkastning. Regelmæssig bestemmelse af serumelektrolytter bør udføres med passende intervaller hos sådanne patienter. Hyponatriæmi ved overhydrering kan forekomme hos ødematøse patienter i varmt vejr.

 

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan påvirke glucosetolerancen. Dosisjustering af medicin til behandling af diabetes, herunder insulin, kan være nødvendig (se pkt. 4.5). Latent diabetes mellitus kan blive manifesteret under thiazidbehandling.

 

Thiazider kan nedsætte calciumudskillelsen i urinen og kan medføre periodisk og let forhøjelse af serumcalcium. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyroidisme. Behandling med thiazider bør seponeres, før der udføres tests af parathyroideafunktionen.

 

Stigning i kolesterol- og triglyceridkoncentration kan være associeret med behandling med thiazider.

 

Thiazidbehandling kan fremskynde hyperurikæmi og/eller arthritis urica hos nogle patienter. Da losartan nedsætter urinsyremængden, dæmper losartan i kombination med hydrochlorthiazid den diuretikainducerede hyperurikæmi.

 

Nedsat leverfunktion

Thiazider bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da det kan medføre intrahepatisk kolestase, og fordi mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk koma.

Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

 

 
Hos patienter, der får thiazider, kan der forekomme overfølsomheds reaktioner med eller uden allergi eller astma bronchiale i anamnesen. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret efter behandling med thiazider.
 
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.


 
4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Losartan
Det har været rapporteret, at rifampicin og fluconazol reducerede den aktive metabolitkoncentration. De kliniske konsekvenser af disse interaktioner er ikke blevet evalueret.
Som med andre lægemidler, der blokerer angiotensin-II eller dets virkninger, kan samtidig anvendelse af kaliumbesparende diuretika f. eks. (spironolacton, triamteren, amilorid), kaliumtilskud eller salterstatninger, der indeholder kalium medføre stigninger i serumkalium. Samtidig medicinering er ikke tilrådelig.

Som ved anden medicin, der påvirker natriumudskillelsen, kan lithiumudskillelsen reduceres. Derfor bør serumlithiumkoncentrationen monitoreres omhyggeligt, hvis lithiumsalte administreres sammen med angiotensin II-receptorantagonister.

 

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidigt med NSAID’ere (dvs. selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre i antiinflammatoriske doser) og non-selektive NSAID’ere kan afsvækning af den antihypertensive virkning forekomme. Samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister eller diuretika og NSAID’ere kan medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt og stigning i serumkalium, især hos patienter med eksisterende dårlig nyrefunktion. Kombinationen bør anvendes med forsigtighed især hos ældre. Patienterne bør hydreres hensigtsmæssigt, og det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter initiering af samtidig behandling samt regelmæssigt herefter.

 

Hos nogle patienter med kompromitteret nyrefunktion, og som bliver behandlet med NSAID’ere, herunder selektive COX-2-hæmmere, kan samtidig administration af angiotensin II-receptorantagonister resultere i en yderligere forværring af nyrefunktionen. Disse virkninger er sædvanligvis reversible.

 

 
Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Andre stoffer, der kan inducere hypotension, såsom tricykliske antidepressiva, antipsykotika, baclofen, amifostin: Samtidig anvendelse af disse lægemidler, der som hoved- eller bivirkning sænker blodtrykket, kan øge risikoen for hypotension.

 

Hydrochlorthiazid

Følgende stoffer kan interagere med thiazid-diuretika, når de gives samtidigt:

 

Alkohol, barbiturater, narkotiske stoffer eller antidepressiva:

Potensering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

 

Antidiabetika (orale lægemidler og insulin):

Behandling med thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Dosisjustering af antidiabetika kan være nødvendig. Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for lactacidose, der induceres af muligt funktionelt nyresvigt, der er associeret med hydrochlorthiazid.

 

Andre antihypertensiva:

Additiv virkning.

 

Cholestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid er nedsat i tilstedeværelse af anionsubstitutionsresiner. Enkeltdoser af cholestyramin eller colestipolresiner binder hydrochlorthiazidet og reducerer absorptionen af denne fra mave-tarmkanalen med op til henholdsvis 85% og 43%.

 

Korticosteroider, ACTH

Øget elektrolytdepletering, især hypokalæmi.

 

Pressoraminer (f.eks. adrenalin)

Mulig nedsættelse af respons på pressoraminer, men ikke tilstrækkelig til at udelukke anvendelsen.

 

Skeletmuskelafslappende stoffer, nondepolariserende (f.eks. tubocurarin)

Mulighed for forøget respons på muskelafslappende stoffer.

 

Lithium

 
Diuretika reducerer den renale udskillelse af lithium og kan medføre høj risiko for lithiumtoksicitet. Samtidig anvendelse frarådes.

Lægemidler til behandling af arthritis urica (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol)

Dosisjustering af urikosurika kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge koncentrationen af serumurinsyre. Øget dosering af probenecid og sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af et thiazid kan øge incidensen af hypersensitivitetsreaktioner over for allopurinol.

 

Antikolinergika (f.eks. atropin, biperiden)

Øger biotilgængeligheden af thiazidtypediuretika ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet samt mavetømningshastigheden.

 

Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere den renale ekskretion af cytostatika og potensere deres myelosuppressive virkninger.

 

Salicylater

I tilfælde af høje doser af salicylater kan hydrochlorthiazid forstærke salicylaternes toksiske virkning på centralnervesystemet.

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som forekommer ved samtidig anvendelse af hydrochlorthiazid og methyldopa.

 

Ciclosporin

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og arthritis uricalignende komplikationer.

 

Digitalisglycosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan fremme forekomst af digitalisinducerede hjertearytmier.

 

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Regelmæssig monitorering af serumkalium og EKG anbefales, når losartan/hydrochlorthiazid administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalisglycosider og antiarytmika) og med følgende torsades de pointes (ventrikulær takykardi)- inducerende lægemidler (inklusive nogle antiarytmika), idet hypokaliæmi er en disponerende faktor for torsades de pointes (ventrikulær takykardi):

 

· Klasse Ia antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid).
· Klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
· Nogle antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
· Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, terfenadin, vincamin IV).

 

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serumcalciumkoncentrationen på grund af nedsat ekskretion. Hvis kalktilskud skal ordineres, skal serumcalcium monitoreres, og calciumdoseringen bør justeres derefter.

 

Laboratorietest-interaktioner

På grund af deres virkning på calciummetabolismen, kan thiazider interferere med parathyreoideaprøver (se pkt. 4.4).

 

Carbamazepin

Risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Klinisk og biologisk monitorering er påkrævet.

 

Jodholdige kontraststoffer

I tilfælde af diuretikainduceret dehydrering er der øget risiko for akut nyresvigt, især ved høje doser af jodpræparatet.

Patienterne bør rehydreres før administration.

 

 
Amphotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH eller stimulerende laksantia eller glycyrrhizin (findes i lakrids)

Hydrochlorthiazid kan intensivere elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi.

 

 


4.6 Graviditet og amning
 
Graviditet
Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA’er):
        
Anvendelse af AIIRA’er kan ikke anbefales i 1. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4). Anvendelse af AIIRA’er er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).
Epidemiologisk evidens for risiko for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere i 1. trimester af graviditeten har ikke været konklusive; en lille risikostigning kan dog ikke udelukkes.
Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen ved angiotensin II-receptorhæmmere (AIIRA’ere), kan de samme risici være forbundet med denne lægemiddelklasse. Medmindre fortsat AIIRA-behandling anses for at være essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til alternative anithypertensive behandlinger, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når graviditet diagnosticeres, bør behandling med AIIRA’er seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes.
Eksponering for behandling med AIIRA’er i 2. og 3. trimester vides at inducere føtotoksicitet hos mennesker (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).
Hvis eksponering for AIIRA’er har fundet sted fra 2. trimester af graviditeten, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.
Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRA’er, bør observeres omhyggeligt for hypotension (se også pkt. 4.3 og 4.4).
Hydrochlorthiazid:
Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, specielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.
Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på stoffets farmakologiske virkningsmekanisme kan anvendelse af denne under andet og tredje trimester kompromittere føto-placental perfusion og kan forårsage føtale ogneonatale bivirkninger såsom ikterus, forstyrrelser af elektrolytbalancen og trombocytopeni.
Hydrochlorthiazid bør ikke bruges mod graviditetsødem, forhøjet blodtryk under graviditet eller svangerskabsforgiftning på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig virkning på sygdomsforløbet.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder med undtagelse af sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.
 
AmningAngiotensin II-receptorantagonister (AIIRA’er):
Der er ingen tilgængelig information vedrørende brug af Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” under amning. Hydrochlorthiazid udskilles i human brystmælk. Derfor frarådes Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” under amning. Alternative behandlinger, med en mere kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under amning foretrækkes, især hvis barnet er nyfødt eller præmaturt.


4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Når man kører bil eller betjener maskiner, skal man dog tænke på, at svimmelhed eller døsighed lejlighedsvis kan forekomme i forbindelse med antihypertensiv behandling, i særdeleshed ved initiering af behandlingen, eller når dosis øges.

 


4.8 Bivirkninger
 
Bivirkningerne nedenfor er, hvor det er hensigtsmæssigt, klassificeret efter systemorganklasse og hyppigheder i henhold til følgendekonvention:
Meget almindelig ≥1/10
Almindelig ≥1/100 til <1/10
Ikke almindelig ≥1/1.000 til <1/100
Sjælden ≥1/10.000 til <1/1.000
Meget sjælden <1/10.000
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
   
Der er i kliniske studier med losartankaliumsalt og hydrochlorthiazid ikke observeret bivirkninger, der er karakteristiske for denne kombination af substanser. Bivirkningerne var begrænset til dem, som allerede tidligere var observeret ved losartankalium og/eller hydrochlorthiazid.
I kontrollerede kliniske studier med essentiel hypertension var svimmelhed den eneste bivirkning, der blev rapporteret som substansrelateret, som forekom med en højere hyppighed end placebo hos 1 % eller flere af de patienter, der blev behandlet med losartan og hydrochlorthiazid.
Ud over disse bivirkninger er der rapporteret om yderligere bivirkninger efter produktets introduktion på markedet. Disse er:

Systemorganklasse

Bivirkning

Frekvens

Lever og galdeveje

Hepatitis

Sjælden

Undersøgelser

Hyperkaliæmi, stigning i ALAT

Sjælden

   
Bivirkninger, som er set med en af komponenterne, og som kan være mulige bivirkninger ved losartankalium/hydrochlorthiazid, er følgende:
Losartan
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret for losartan i kliniske studier og efter markedsføring:

Systemorganklasse

Bivirkning

Frekvens

Blod og lymfesystem

Anæmi, Schönlein-Henochs purpura, ekkymose, hæmolyse

Ikke almindelig

     

Hjerte

Hypotension, orthostatisk hypotension, sternalgi, angina pectoris, AV-blok af 2. grad, cerebrovaskulær hændelse, myokardieinfarkt, palpitation, arytmi (atrieflimren, sinusbradykardi, takykardi, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren)

Ikke almindelig

Øre og labyrint

Vertigo, tinnitus

Ikke almindelig

Øjne

Sløret syn, brænden/stikken i øjnene, konjunktivitis, nedsat synsskarphed

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter, kvalme, diarré, dyspepsi

Almindelig

 

Obstipation, tandsmerter, tør mund, flatulens, gastritis, opkastning,

Ikke almindelig

 

Pankreatitis

Ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni, fatigue, smerter i brystet

Almindelig

 

Faciale ødemer, ødemer, feber

Ikke almindelig

     

Lever og galdeveje

Abnorm leverfunktion

Ikke kendt

Immunsystemet

anafylaktiske reaktioner, angioødem, urticaria

Sjælden

Metabolisme og ernæring

Anoreksi, arthritis urica

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper, rygsmerter, smerter i benene, myalgi

Almindelig

 

Smerter i armene, hoftesmerter, ledhævelse, smerter i knæene, knogle-, led- og muskelsmerter, skuldersmerter, stivhed, artralgi, artritis, coxalgia, fibromyalgi, muskelsvækkelse

Ikke almindelig

 

Rhabdomyolyse

Ikke kendt

Nervesystemet

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig

 

Nervøsitet, paræstesi, perifer neuropati, tremor, migræne, synkope

Ikke almindelig

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Almindelig

 

Angst, angstforstyrrelser, panikangst, forvirring, depression, unormale drømme, søvnforstyrrelser, somnolens, hukommelsessvækkelse

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

   
 

Nykturi, hyppig vandladning, urinvejsinfektion

Ikke almindelig

Det reproduktive system og mammae

Nedsat libido, impotens

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste, øvre luftvejsinfektion, stoppet næse, sinuitis, sinuslidelser

Almindelig

 

Gener i svælget, pharyngitis, laryngitis, dyspnø, bronkitis, epistaksis, rhinitis, respiratorisk kongestion

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Alopeci, dermatitis, tør hud, erythema, rødmen, fotosensitivitet, pruritus, udslæt, urticaria, svedtendens

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Vaskulitis

Ikke almindelig

     

Undersøgelser

Hyperkaliæmi, lille reduktion af hæmatokrit og hæmoglobin

Almindelig

 

Lille stigning i urinstof og serumkreatininkoncentration

Ikke almindelig

 

Stigning i leverenzymer og bilirubin

Meget sjælden

     
  
colspan=2 style="border-width:1pt;border-style:solid;">Hydrochlorthiazid:

Systemorganklasse

Bivirkning

Frekvens

Blod og lymfesystem

Agranulocytose, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, leukopeni, purpura, trombocytopeni

Ikke almindelig

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Sjælden

Metabolisme og ernæring

Anoreksi, hyperglykæmi, hyperurikæmi, hypokaliæmi, hyponatriæmi

Ikke almindelig

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Ikke almindelig

Nervesystemet

Cefalalgi

Almindelig

Øjne

Forbigående sløret syn, xantopsi

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Nekrotiserende angitis (vasculitis, kutan vasculitis)

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Respirationsbesvær, herunder pneumonitis og lungeødem

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Sialoadenitis, spasmer, maveirritation, kvalme, opkastning, diarré, obstipation

 

Ikke almindelig

Lever og galdeveje

Icterus (intrahepatisk galdestase), pankreatitis

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Fotosensitivitet, urticaria, toksisk epidermal nekrolyse

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

Glukosuri, interstitiel nefritis, renal dysfunktion, nyresvigt

Ikke almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Feber, svimmelhed

Ikke almindelig

 
Indberetning af mistænkte bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger til:
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: sst@sst.dk
 


4.9 Overdosering

Der findes ingen specifik information vedrørende behandling af overdosering med Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka”. Behandling er symptomatisk og understøttende. Behandling med Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” bør seponeres, og patienten observeres nøje. Hvis indtagelsen er sket for kort tid siden, foreslås det at fremkalde opkastning. Korrektion af væske- og elektrolytbalance, hepatisk koma og hypotension behandles i henhold til gældende procedurer.

 

Losartan

Begrænsede data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker. Den mest sandsynlige manifestation ved overdosering vil være hypotension og takykardi. Bradykardi kan opstå af parasympatisk (vagus) stimulation. Hvis symptomatisk hypotension skulle opstå, bør understøttende behandling indsættes.

Hverken losartan eller den aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.

 

Hydrochlorthiazid

De mest almindelige tegn og symptomer, der observeres, skyldes elektrolytdepletering (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering som resultat af kraftig diurese. Hvis digitalis også er administreret, kan hypokaliæmi forstærke hjertearytmier.

 

 
Det er ikke fastlagt i hvor høj grad, hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.


   
4.10 Udlevering
B


5.  FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 


5.0  Terapeutisk klassifikation

 
Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin II-antagonist og diuretika, ATC-kode: C 09 DA 01.
İ5ᔀ5Ā5嘀5Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆĀ5ᄀⲭ5툀አĀ5錀橯5鐀っİ5픀5Ā5嘀-1Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆȀ5ᄀⲭ5툀አĀ5ጀ橰 Farmakodynamiske egenskaber
        
Losartan-hydrochlorthiazid
Komponenterne i Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” har vist sig at have additiv virkning på reduktionen af blodtrykket , således at blodtrykket reduceres mere end ved brug af komponenterne alene. Denne virkning menes at være resultatet af komplementære mekanismer hos begge komponenter. Som resultat af den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid øges plasmareninaktiviteten og aldosteronsekretionen, serumkalium falder, og koncentrationen af angiotensin II forøges. Administration af losartan blokerer alle fysiologisk relevante virkninger af angiotensin II, og ved hæmning af aldosteron kan dette måske begrænse det tab af kalium, som er associeret med diuretika.
Losartan har vist sig at have en let og forbigående urikosurisk virkning. Hydrochlorthiazid har vist sig at medføre en beskeden stigning af urinsyre. Kombinationen af losartan og hydrochlorthiazid kan have tilbøjelighed til at dæmpe diuretika-induceret hyperurikæmi.
Den antihypertensive virkning af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” opretholdes i 24 timer. I kliniske studier af mindst 1års varighed holdt den antihypertensive virkning sig ved fortsat behandling. På trods af klinisk signifikant blodtryksfald havde administration af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” ingen klinisk signifikant virkning på hjertefrekvensen. Efter 12 ugers behandling i kliniske studier med losartan 50 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg, blev lavest målte, siddende diastole blodtryk reduceret med gennemsnitligt 13,2 mmHg.
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” reducerer blodtrykket effektivt hos mænd og kvinder, negroide og ikke-negroide, samt hos såvel yngre (<65 år) som ældre (≥ 65 år) patienter. Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er effektivt ved alle grader af hypertension.
Losartan
Losartan er en syntetisk, oral angiotensin II-receptorantagonist (type AT1). Angiotensin II, der er en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormon i renin-angiotensinsystemet og en betydningsfuld determinant for hypertensions patofysiologi. Angiotensin II bindes til den AT1-receptor, som findes i mange væv (f.eks. vaskulær glat muskulatur, binyrerne, nyrerne og hjertet), og frembringer mange betydningsfulde biologiske reaktioner, herunder vasokonstriktion og frigørelse af aldosteron. Angiotensin II stimulerer også cellefornyelsen i glat muskulatur.
Losartan blokerer selektivt AT1-receptoren. In vitro og in vivo blokerer losartan og dennes farmakologisk aktive carboxylsyremetabolit E-3174 alle fysiologisk relevante virkninger af angiotensin-II, uafhængig af kilde eller syntesevej.
Losartan har ikke en agonistvirkning og blokerer ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, som er vigtige for den kardiovaskulære regulering. Desuden hæmmer losartan ikke ACE (kininase II), enzymet som nedbryder bradykinin. Af denne grund er der ingen potensering af bradykininmedierede bivirkninger.
Under administration af losartan fører fjernelse af angiotensin IIs negative feedback på reninsekretionen til øget plasmareninaktivitet (PRA). Øget PRA fører til øget koncentration af angiotensin II i plasma. Selv med disse stigninger bibeholdes den antihypertensive aktivitet og suppressionen af plasmaaldosteronkoncentrationen, hvilket tyder på angiotensin II-receptorblokering. Efter seponering af losartan faldt PRA og angiotensin II-værdierne inden for 3 dage til værdierne ved baseline.
Både losartan og dets primære aktive metabolit har meget større affinitet over for AT1-receptoren end over for AT2-receptoren. Den aktive metabolit er 10-40 gange mere aktiv end losartan på vægtbasis.
 
I et studie som var specielt designet til at vurdere incidensen af hoste hos patienter, der blev behandlet med losartan sammenlignet med patienter, der fik ACE-hæmmere, var incidensen af hoste, der blev rapporteret af de patienter, der fik losartan eller hydrochlorthiazid sammenlignelig, og den var signifikant mindre end hos de patienter, der blev behandlet med en ACE-hæmmer. I en samlet analyse af 16 dobbeltblindede kliniske studier med 4131 patienter, var incidensen af spontant rapporteret hoste hos patienter, der fik losartan sammenlignelig (3,1%) med de patienter, der fik placebo (2,6%) eller hydrochlorthiazid (4,1%), hvorimod incidensen med ACE-hæmmere var 8,8%.

Hos ikke-diabetiske, hypertensive patienter med proteinuri gav administration af losartankalium signifikant reduktion i proteinuri, fraktioneret ekskretion af albumin og IgG. Losartan bibeholder den glomerulære filtrationshastighed og reducerer filtrationsfraktionen. Generelt gav losartan et fald i serumurinsyre (sædvanligvis < 0,4 mg/dl), som var vedvarende ved kronisk terapi.

 

Losartan har ingen virkning på autonome reflekser og ingen vedvarende virkning på noradrenalin i plasma.

 

Hos patienter med nedsat funktion af venstre ventrikel, gav losartan 25 mg og 50 mg positive hæmodynamiske og neurohormonale virkninger karakteriseret ved en stigning i hjerteindeks og fald i lungekapillærtryk, systemisk vaskulær modstand, gennemsnitlig systemisk arterietryk og hjerterytme samt reduktion i cirkulerende koncentrationer af henholdsvis aldosteron og noradrenalin. Forekomst af hypotension var dosisrelateret hos patienter med ovennævnte type af hjertesvigt.

 

Hypertensionsstudier

I kontrollerede kliniske studier, hvor losartan blev administreret én gang dagligt til patienter med let til moderat essentiel hypertension, opnåedes statistisk signifikant reduktion af systolisk og diastolisk blodtryk. Blodtryksmåling 24 timer efter dosering i forhold til 5-6 timer efter dosering viste reduktion af blodtrykket over 24 timer; den naturlige døgnrytme blev bibeholdt. Reduktion af blodtrykket i slutningen af doseringsintervallet var 70-80% af virkningen set 5-6 timer efter dosering.

 

Seponering af losartan hos hypertensive patienter medførte ikke en brat stigning af blodtrykket (rebound). På trods af det markante fald i blodtrykket havde losartan ingen klinisk signifikant virkning på hjertefrekvensen.

 

Losartan er lige effektivt hos mænd og kvinder samt hos yngre (<65 år) og ældre hypertensive patienter.

 

LIFE-studiet

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension) var et randomiseret, trippelblindet, aktivt kontrolleret studie foretaget hos 9193 hypertensive patienter i alderen 55-80 år med EKG-diagnosticeret hypertrofi af venstre ventrikel. Patienterne blev randomiseret til losartan 50 mg én gang dagligt eller atenolol 50 mg én gang dagligt. Hvis det forud fastsatte blodtryk (<140/90 mmHg) ikke blev nået, tilføjedes først hydrochlorthiazid (12,5 mg) og hvis nødvendigt blev dosis af losartan eller atenolol øget til 100 mg én gang dagligt. Andre antihypertensiva, undtagen ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister eller betablokkere, blev tilføjet hvis dette var nødvendigt for at opnå det ønskede blodtryk.

 

Den gennemsnitlige opfølgningstid var 4,8 år.

 

Det primære effektmål var sammensætningen af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet målt ved en reduktion i den kombinerede incidens af kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt. Blodtrykket reduceredes signifikant til samme niveau i de to grupper. Behandlingen med losartan resulterede i en risikoreduktion på 13% (p=0,021, 95% konfidensinterval 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for patienter, der nåede det primære sammensatte effektmål. Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion i incidensen af apopleksi. Behandling med losartan reducerede risikoen for apopleksi med 25% i forhold til atenolol (p=0,001, 95% konfidensinterval 0,63-0,89). Hyppigheden af kardiovaskulær død og myokardieinfarkt var ikke signifikant forskellig behandlingsgrupperne imellem.

 

 
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning.
VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.
Disse studier viste ikke signifikant bedre virkning på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive virkning af thiaziddiuretika er ikke helt kendt. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolytreabsorption, ved at øge udskillelsen af natrium og chlorid i tilnærmelsesvis ækvivalente mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plamavolumen, øger plasmareninaktiviteten og øger aldosteronsekretionen med deraf følgende stigning i urinkalium og tab af bikarbonat samt fald i serumkalium. Renin-aldosteronbindingen medieres af angiotensin II, og derfor er der tendens til at kaliumtabet, der er forbundet med thiaziddiuretika, ændres, når en angiotensin II-receptoantagonist gives samtidigt.

 

Diuresen indtræder inden for 2 timer efter oral administration, topper efter ca. 4 timer og holder ca. 6-12 timer. Den antihypertensive virkning varer ved i op til 24 timer.

 

İ5ᔀ5Ā5嘀5Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆĀ5ᄀⲭ5툀አĀ5錀橯5鐀っİ5픀5Ā5嘀-1Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆȀ5ᄀⲭ5툀አĀ5ጀ橰  Farmakokinetiske egenskaber

Absorption
Losartan

Efter oral administration absorberes losartan godt og undergår firstpass metabolisme, hvorved der dannes en aktiv carboxylsyremetabolit og andre inaktive metabolitter. Den systemiske biotilgængelighed af losartantabletter er ca. 33 %. Losartans og dets aktive metabolits gennemsnitlige maksimalkoncentration nås i løbet af henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Der er ingen klinisk signifikant virkning på plasmakoncentrationsprofilen, når losartan gives sammen med et standardiseret måltid.

 
Fordeling
Losartan

Både losartan og dets aktive metabolit bindes ≥99% til plasmaproteiner, primært albumin. Losartans fordelingsvolumen er 34 liter. Studier   med rotter viser, at losartan næppe passerer blod-hjernebarrieren.

 

 
Hydrochlorthiazid
Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod-hjernebarrieren og udskilles i modermælk.
Biotransformation
Losartan

Ca. 14% af en intravenøs eller oralt administreret dosis af losartan omdannes til dets aktive metabolit. Efter oral og intravenøs administration af 14C-mærket losartankalium er cirkulerende plasmaradioaktivitet primært knyttet til losartan og dets aktive metabolit. Der sås minimal omdannelse af losartan til dets aktive metabolit hos ca. 1% af de undersøgte individer.

 

   
Ud over den aktive metabolit dannes inaktive metabolitter, herunder 2 hovedmetabolitter dannet ved hydroxylering af butylsidekæden og en metabolit af mindre betydning, et N-2-tetrazolglucuronid.
 
Elimination
Losartan
Losartans og dets aktive metabolits plasmaclearance er henholdsvis ca. 600 ml/min og 50 ml/ min. Losartans og dets aktive metabolits renal clearance er henholdsvis ca. 74 ml/min og 26 ml/min. Når losartan administreres oralt, udskilles ca. 4 % af dosis uændret i urinen, og ca. 6% af dosis udskilles via urinen som aktiv metabolit. Losartans og dets aktive metabolits farmakokinetik er lineær med orale doser af losartankalium på op til 200 mg.
Efter oral administration falder losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration polyeksponentielt med en terminal halveringstid på henholdsvis ca. 2 timer (losartan) og 6-9 timer (aktiv metabolit). Ved dosering én gang dagligt med 100 mg akkumuleres hverken losartan eller dets aktive metabolit i plasma signifikant.
Udskillelse både i galde og urin bidrager til elimination af losartan og dets metabolitter. Efter en oral dosis 14C-mærket losartan til mennesker, blev ca. 35% af radioaktiviteten genfundet i urin og 58% i fæces.
Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Hvis plasmakoncentrationen følges i mindst 24 timer er plasmahalveringstiden set at variere mellem 5,6 og 14,8 timer. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uændret i løbet af 24 timer.

 

  
Patientkarakteristika
Losartan-hydrochlorthiazid
Losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentrationer samt absorptionen af hydrochlorthiazid hos ældre hypertensive patienter var ikke signifikant forskellig fra dem, der sås hos unge hypertensive patienter.
Losartan
Hos patienter med let til moderat alkoholinduceret levercirrose var losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration efter oral administration henholdsvis 5 og 1,7 gange højere end hos unge frivillige mandlige forsøgspersoner.
Hverken losartan eller dets aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.
 
İ5ᔀ5Ā5嘀5Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆĀ5ᄀⲭ5툀አĀ5錀橯5鐀っİ5픀5Ā5嘀-1Ā5ᜀ5Ā5᠀㎫Q￿׿5倀ÆȀ5ᄀⲭ5툀አĀ5ጀ橰 Prækliniske sikkerhedsdata studier
 
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af generel farmakologi, genotoksicitet samt karcinogent potentiale. Losartan/hydrochlorthiazids toksiske potential blev vurderet i gentagne toksicitetsstudier af op til 6 måneders varighed hos rotter og hunde efter oral administration. De observerede ændringer i disse kombinationsstudier dannedes hovesageligt af losartankomponenten. Administration af losartan/hydrochlorthiazidkombinationen inducerede et fald i de røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), en stigning i urinstof-N i serum, fald i hjertevægt (uden histologisk korrelat) og gastrointestinale forandringer (læsion af slimhindemembranen, mavesår, erosioner, blødninger). Der var ikke tegn på teratogenicitet hos rotter eller kaniner, der havde fået behandling med losartan/hydrochlorthiazid-kombinationen. Føtal toksicitet hos rotter, som fremgik af en let stigning i overtallige ribben i F1-generationen, sås når hunrotter blev behandlet før og under gestationen. Som det sås i studier med losartan alene, forekom føtale og neonatale bivirkninger, herunder nyretoksicitet og fosterdød, når gravide rotter blev behandlet med losartan/hydrochlorthiazidkombinationen sent i gestationen og/eller diegivningen.
  


 
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

İ6ᔀ6Ā6嘀6Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆĀ6ᄀⲭ6툀አĀ6錀橯6鐀っİ6픀6Ā6嘀-1Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆȀ6ᄀⲭ6툀አĀ6ጀ橰  Hjælpestoffer

  
Tabletkerne:
Majsstivelse, prægelatineret
Cellulose, mikrokrystallinsk
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose
Macrogol
Quinolingul (E104)
Talcum
Titandioxid (E171)

İ6ᔀ6Ā6嘀6Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆĀ6ᄀⲭ6툀አĀ6錀橯6鐀っİ6픀6Ā6嘀-1Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆȀ6ᄀⲭ6툀አĀ6ጀ橰  Uforligeligheder

 
Ikke relevant.

İ6ᔀ6Ā6嘀6Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆĀ6ᄀⲭ6툀አĀ6錀橯6鐀っİ6픀6Ā6嘀-1Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆȀ6ᄀⲭ6툀አĀ6ጀ橰  Opbevaringstid

 
5 år

İ6ᔀ6Ā6嘀6Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆĀ6ᄀⲭ6툀አĀ6錀橯6鐀っİ6픀6Ā6嘀-1Ā6ᜀ6Ā6᠀㎫Q￿׿6倀ÆȀ6ᄀⲭ6툀አĀ6ጀ橰  Særlige opbevaringsforhold

 
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.


  
6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser
Transparent PVC-PVdC/Aluminiumblisterpakning i æske.
Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 og 98 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


 
6.6 Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.


 
7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
118 72 Stockholm
Sverige


 
8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
44503


9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
 
Dato for første markedsføringstilladelse: 23. december 2009


10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
5. oktober 2015

Back to top


 

 

b001\File-27585\Version-71779\application-msword\Document-27585_Version-71779_application-msword_0  Side 1 af 1