1. 20. august 2012
    2. PRODUKTRESUMÉ
    3. Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”, filmovertrukne tabletter
    4. 0. D.SP.NR.
    5. 1. LÆGEMIDLETS NAVN
    6. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
    7. 3. LÆGEMIDDELFORM
    8. 4. KLINISKE OPLYSNINGER
    9. 4.1 Terapeutiske indikationer
    10. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde
    11. 4.3 Kontraindikationer
    12. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
    13. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
    14. 4.6 Graviditet og amning
    15. Amning
    16. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
    17. 4.8 Bivirkninger
    18. 4.9 Overdosering
    19. 4.10 Udlevering
    20. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
    21. 5.0 Terapeutisk klassifikation
    22. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber
    23. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber
    24. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata
    25. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
    26. 6.1 Hjælpestoffer
    27. 6.2 Uforligeligheder
    28. 6.3 Opbevaringstid
    29. 6.4 Særlige opbevaringsforhold
    30. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser
    31. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering
    32. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
    33. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
    34. 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
    35. 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

  

 


20. august 2012

 


PRODUKTRESUMÉ

 

for

 


Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”, filmovertrukne tabletter

 

 


0. D.SP.NR.
 
26438


1. LÆGEMIDLETS NAVN
 
Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”


2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
   
Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg losartankalium svarende til 45,76 mg losartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Hjælpestof: 59,98 mg lactosemonohydrat/tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.


 
3. LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Tabletterne er gule, ovale, let bikonvekse, filmovertrukne tabletter med énsidig delekærv, tabletstørrelse 6 mm x 12 mm (oval form) tykkelse 3,8 – 4,7 mm.

Delekærven er der kun for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne dosere to halve tabletter.

 

 


4.  KLINISKE OPLYSNINGER

 


4.1  Terapeutiske indikationer

 
Behandling af essentiel hypertension hos patienter, hvor blodtrykket ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med losartan eller hydrochlorthiazid alene..


4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” kan administreres sammen med andre antihypertensiva.

Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” tabletter skal sluges hele med et glas vand.

Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” kan administreres med eller uden mad.

 

  

Hypertension

Losartan og hydrochlorthiazid anvendes ikke til initial behandling, men til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med losartankalium eller hydrochlorthiazid alene.

 

Dosistitrering med de individuelle komponenter (losartan og hydrochlorthiazid) anbefales.

 

Når det er klinisk hensigtsmæssigt, kan det overvejes at skifte direkte fra monoterapi til den faste kombination hos patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret.

 

Normal vedligeholdelsesdosis for Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg) én gang dagligt. Til patienter, som ikke reagerer hensigtsmæssigt på Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 50 mg/12,5 mg, kan dosis øges til én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hydrochlorthiazid 25 mg) én gang dagligt. Maksimal dosis er én tablet Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/25 mg én gang dagligt. Generelt opnås den antihypertensive virkning inden for 3-4 uger efter initiering af behandling.

Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg) er tilgængelig for de patienter, som titreres til 100 mg losartan og som har brug for yderligere blodtrykskontrol.

 

Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion og patienter i hæmodialyse

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (dvs. kreatininclearance 30-50 ml/min). Losartan/hydrochlorthiazid tabletter frarådes til patienter i hæmodialyse. Losartan/hydrochlorthiazid tabletter må ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (dvs. kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3).

 

 
Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion
Losartan/hydrochlorthiazid “Krka” er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
Anvendelse til patienter med intravaskulær væskemangel

Væske- og/eller natriummangel bør korrigeres før administration af losartan/hydrochlorthiazid-tabletter.

 

 
Anvendelse til ældre
Dosisjustering er normalt ikke nødvendig hos ældre.
Anvendelse til børn og unge (<18 år)

Der er ingen erfaring med behandling af børn og unge. Derfor bør losartan/hydrochlorthiazid ikke administreres til børn og unge.

 


4.3 Kontraindikationer
· Overfølsomhed over for losartan, sulfonamid-afledte stoffer (som hydrochlorthiazid) eller over for et eller flere af hjælpestofferne
 
· Behandlingsresistent hypokaliæmi eller hypercalcæmi.
· Alvorligt nedsat leverfunktion, kolestase og biliære obstruktionsforstyrrelser
· Refraktær hyponatriæmi
· Symptomatisk hyperurikæmi/arthritis urica
· 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)
· Alvorligt nedsat nyrefunktion (dvs kreatininclearance <30 ml/min)
· Anuri.


4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Losartan

Angioødem

Patienter med angioødem i anamnesen (hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge) bør

monitoreres nøje (se pkt. 4.8).

 

Hypotension og intravaskulær væskemangel

Symptomatisk hypotension, især efter første dosis, kan forekomme hos patienter med væske- og/eller natriummangel ved kraftig behandling med diuretika, saltrestriktiv diæt, diarré eller opkastning. Disse tilstande bør korrigeres før administration af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” (se pkt. 4.2 og 4.3).

 

Elektrolytforstyrrelser

Elektrolytforstyrrelser er almindeligt forekommende hos patienter med nedsat nyrefunktion, med eller uden diabetes, og bør behandles. Derfor bør kaliums plasmakoncentration såvel som kreatininclearance monitoreres tæt, især patienter med hjertesvigt og kreatininclearance på 30-50 ml/min bør monitoreres tæt.

Brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud og kaliumholdige salterstatninger sammen med losartan/hydrochlorthiazid frarådes (se pkt. 4.5).

 

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data, som viser signifikant forhøjede plasmakoncentrationer af losartan hos cirrhotiske patienter, bør Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” anvendes med forsigtighed hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion i anamnesen. Der er ingen terapeutisk erfaring med losartan til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor er Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

 

Nedsat nyrefunktion

Som følge af hæmningen af renin-angiotensinsystemet er der rapporteret forandringer i nyrefunktionen, herunder nyresvigt (især hos patienter, hvis nyrefunktion er afhængig af renin-angiotensin-aldosteronsystemet som f.eks. patienter med svær hjerteinsufficiens eller tidligere nedsat nyrefunktion).

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er der rapporteret om øget carbamid og serumkreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearteriestenose (hvis funktionelt ennyret). Disse ændringer i nyrefunktionen kan være reversible ved seponering af behandlingen. Losartan bør anvendes med forsigtighed hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearterie stenose (hvis funktionelt ennyret).

 

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med patienter, der for nylig er nyretransplanteret.

 

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, der virker ved hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes anvendelse af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka”.

 

Koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom

Som det er tilfældet med andre antihypertensiva, kan et kraftigt fald i blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller apopleksi.

 

Hjertesvigt

Hos patienter med hjertesvigt, med eller uden nedsat nyrefunktion, er der, som med andre

lægemidler der påvirker renin-angiotensinsystemet, risiko for alvorlig arteriel hypotension og (ofte akut) nedsat nyrefunktion.

 

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som det er tilfældet med andre vasodilatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter, der har aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

 

Etniske forskelle

Som det er observeret i forbindelse med angiotensinkonverterende enzymhæmmere er losartan og de andre angiotensinantagonister tilsyneladende mindre effektive til sænkning af blodtrykket hos negroide personer i forhold til ikke-negroide, muligvis på grund af større prævalens af lavrenin-tilstande i den negroide hypertensive population.

 

Graviditet

Behandling med AIIRA’ere bør ikke initieres under graviditet. Med mindre fortsat behandling med AIIRA anses for essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til alternativ antihypertensiv behandling, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når graviditet konstateres, bør behandling medAIIRA’er seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

 

Hydrochlorthiazid

Hypotension og elektrolyt-/væskeforstyrrelser

Som det er tilfældet med al antihypertensiv behandling, kan symptomatisk hypotension forekomme hos nogle patienter. Patienterne bør observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser, f.eks. væskemangel, hyponatriæmi, hypochloræmisk alkalose, hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi, som kan forekomme ved tilstødende diarré eller opkastning. Regelmæssig bestemmelse af serumelektrolytter bør udføres med passende intervaller hos sådanne patienter. Hyponatriæmi ved overhydrering kan forekomme hos ødematøse patienter i varmt vejr.

 

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan påvirke glucosetolerancen. Dosisjustering af medicin til behandling af diabetes, herunder insulin, kan være nødvendig (se pkt. 4.5). Latent diabetes mellitus kan blive manifesteret under thiazidbehandling.

 

Thiazider kan nedsætte calciumudskillelsen i urinen og kan medføre periodisk og let forhøjelse af serumcalcium. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyroidisme. Behandling med thiazider bør seponeres, før der udføres tests af parathyroideafunktionen.

 

Stigning i kolesterol- og triglyceridkoncentration kan være associeret med behandling med thiazider.

 

Thiazidbehandling kan fremskynde hyperurikæmi og/eller arthritis urica hos nogle patienter. Da losartan nedsætter urinsyremængden, dæmper losartan i kombination med hydrochlorthiazid den diuretikainducerede hyperurikæmi.

 

Nedsat leverfunktion

Thiazider bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da det kan medføre intrahepatisk kolestase, og fordi mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk koma.

Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

 

  
Hos patienter, der får thiazider, kan der forekomme overfølsomheds reaktioner med eller uden allergi eller astma bronchiale i anamnesen. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret efter behandling med thiazider.
Hjælpestof
Lægemidlet indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption (se pkt. 6.1).


 
4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Losartan
Det har været rapporteret, at rifampicin og fluconazol reducerede den aktive metabolitkoncentration. De kliniske konsekvenser af disse interaktioner er ikke blevet evalueret.
Som med andre lægemidler, der blokerer angiotensin-II eller dets virkninger, kan samtidig anvendelse af kaliumbesparende diuretika f. eks. (spironolacton, triamteren, amilorid), kaliumtilskud eller salterstatninger, der indeholder kalium medføre stigninger i serumkalium. Samtidig medicinering er ikke tilrådelig.

Som ved anden medicin, der påvirker natriumudskillelsen, kan lithiumudskillelsen reduceres. Derfor bør serumlithiumkoncentrationen monitoreres omhyggeligt, hvis lithiumsalte administreres sammen med angiotensin II-receptorantagonister.

 

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidigt med NSAID’ere (dvs. selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre i antiinflammatoriske doser) og non-selektive NSAID’ere kan afsvækning af den antihypertensive virkning forekomme. Samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister eller diuretika og NSAID’ere kan medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt og stigning i serumkalium, især hos patienter med eksisterende dårlig nyrefunktion. Kombinationen bør anvendes med forsigtighed især hos ældre. Patienterne bør hydreres hensigtsmæssigt, og det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter initiering af samtidig behandling samt regelmæssigt herefter.

 

Hos nogle patienter med kompromitteret nyrefunktion, og som bliver behandlet med NSAID’ere, herunder selektive COX-2-hæmmere, kan samtidig administration af angiotensin II-receptorantagonister resultere i en yderligere forværring af nyrefunktionen. Disse virkninger er sædvanligvis reversible.

 

Andre stoffer, der kan inducere hypotension, såsom tricykliske antidepressiva, antipsykotika, baclofen, amifostin: Samtidig anvendelse af disse lægemidler, der som hoved- eller bivirkning sænker blodtrykket, kan øge risikoen for hypotension.

 

Hydrochlorthiazid

Følgende stoffer kan interagere med thiazid-diuretika, når de gives samtidigt:

 

Alkohol, barbiturater, narkotiske stoffer eller antidepressiva:

Potensering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

 

Antidiabetika (orale lægemidler og insulin):

Behandling med thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Dosisjustering af antidiabetika kan være nødvendig. Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for lactacidose, der induceres af muligt funktionelt nyresvigt, der er associeret med hydrochlorthiazid.

 

Andre antihypertensiva:

Additiv virkning.

 

Cholestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid er nedsat i tilstedeværelse af anionsubstitutionsresiner. Enkeltdoser af cholestyramin eller colestipolresiner binder hydrochlorthiazidet og reducerer absorptionen af denne fra mave-tarmkanalen med op til henholdsvis 85% og 43%.

 

Korticosteroider, ACTH

Øget elektrolytdepletering, især hypokalæmi.

 

Pressoraminer (f.eks. adrenalin)

Mulig nedsættelse af respons på pressoraminer, men ikke tilstrækkelig til at udelukke anvendelsen.

 

Skeletmuskelafslappende stoffer, nondepolariserende (f.eks. tubocurarin)

Mulighed for forøget respons på muskelafslappende stoffer.

 

 

Lithium

 
Diuretika reducerer den renale udskillelse af lithium og kan medføre høj risiko for lithiumtoksicitet. Samtidig anvendelse frarådes.

Lægemidler til behandling af arthritis urica (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol)

Dosisjustering af urikosurika kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge koncentrationen af serumurinsyre. Øget dosering af probenecid og sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af et thiazid kan øge incidensen af hypersensitivitetsreaktioner over for allopurinol.

 

Antikolinergika (f.eks. atropin, biperiden)

Øger biotilgængeligheden af thiazidtypediuretika ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet samt mavetømningshastigheden.

 

Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere den renale ekskretion af cytostatika og potensere deres myelosuppressive virkninger.

 

Salicylater

I tilfælde af høje doser af salicylater kan hydrochlorthiazid forstærke salicylaternes toksiske virkning på centralnervesystemet.

 

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som forekommer ved samtidig anvendelse af hydrochlorthiazid og methyldopa.

 

Ciclosporin

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og arthritis uricalignende komplikationer.

 

Digitalisglycosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan fremme forekomst af digitalisinducerede hjertearytmier.

 

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Regelmæssig monitorering af serumkalium og EKG anbefales, når losartan/hydrochlorthiazid administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalisglycosider og antiarytmika) og med følgende torsades de pointes (ventrikulær takykardi)- inducerende lægemidler (inklusive nogle antiarytmika), idet hypokaliæmi er en disponerende faktor for torsades de pointes (ventrikulær takykardi):

 

· Klasse Ia antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid).
· Klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
· Nogle antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
· Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, terfenadin, vincamin IV).

 

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serumcalciumkoncentrationen på grund af nedsat ekskretion. Hvis kalktilskud skal ordineres, skal serumcalcium monitoreres, og calciumdoseringen bør justeres derefter.

 

Laboratorietest-interaktioner

På grund af deres virkning på calciummetabolismen, kan thiazider interferere med parathyreoideaprøver (se pkt. 4.4).

 

Carbamazepin

Risiko for symptomatisk hyponatriæmi. Klinisk og biologisk monitorering er påkrævet.

 

Jodholdige kontraststoffer

I tilfælde af diuretikainduceret dehydrering er der øget risiko for akut nyresvigt, især ved høje doser af jodpræparatet.

Patienterne bør rehydreres før administration.

 

Amphotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH eller stimulerende laksantia

Hydrochlorthiazid kan intensivere elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi.

 


 
4.6 Graviditet og amning
Graviditet

Anvendelse af AIIRA’er frarådes i 1. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4). Anvendelse af losartan er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

 

Epidemiologisk evidens for risiko for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere i 1. trimester af graviditeten har ikke været entydige; en lille risikostigning kan dog ikke udelukkes.

Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen ved angiotensin II-receptorhæmmere (AIIRA’ere), kan de samme risici være forbundet med denne lægemiddelklasse. Med mindre fortsat AIIRA-behandling anses for at være essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til alternative anithypertensive behandlinger, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når graviditet diagnosticeres, bør behandling med Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes.

Det er kendt at eksponering for Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” i 2. og 3. trimester inducerer human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

Hvis eksponering for Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” har fundet sted fra 2. trimester af graviditeten, anbefales ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka”, bør observeres omhyggeligt for hypotension (se også pkt. 4.3 og 4.4).

 

Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid til gravide, specielt i første trimester. Erfaringsgrundlaget fra dyreforsøg er utilstrækkeligt.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på stoffets farmakologiske virkningsmekanisme kan anvendelse af hydrochlorthiazid under andet og tredje trimester nedsætte føtoplacental perfusion, hvilket kan føre til virkninger på den føtale og/eller den postnatale udvikling i form af ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod gestationale ødemer, gestational hypertension eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion, uden at det har en gunstig påvirkning af sygdomsforløbet. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder undtagen i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan anvendes.

 


 
Amning
Der er ingen tilgængelig information vedrørende brug af Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” under amning, Hydrochlorthiazid udskilles i human brystmælk. Derfor frarådes Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka” under amning. Alternative behandlinger, med en mere kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under amning foretrækkes, især hvis barnet er nyfødt eller præmaturt.


4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Når man kører bil eller betjener maskiner, skal man dog tænke på, at svimmelhed eller døsighed lejlighedsvis kan forekomme i forbindelse med antihypertensiv behandling, i særdeleshed ved initiering af behandlingen, eller når dosis øges.

 


4.8 Bivirkninger
                                          
Bivirkningerne nedenfor er, hvor det er hensigtsmæssigt, klassificeret efter systemorganklasse og hyppigheder i henhold til følgendekonvention:
Meget almindelig ≥1/10
Almindelig ≥1/100 til <1/10
Ikke almindelig ≥1/1.000 til <1/100
Sjælden ≥1/10.000 til <1/1.000
Meget sjælden <1/10.000
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Der er i kliniske forsøg med losartankaliumsalt og hydrochlorthiazid ikke observeret bivirkninger, der er karakteristiske for denne kombination af substanser. Bivirkningerne var begrænset til dem, som allerede tidligere var observeret ved losartankalium og/eller hydrochlorthiazid.
I kontrollerede kliniske forsøg med essentiel hypertension var svimmelhed den eneste bivirkning, der blev rapporteret som substansrelateret, som forekom med en højere hyppighed end placebo hos 1 % eller flere af de patienter, der blev behandlet med losartan og hydrochlorthiazid.
Ud over disse bivirkninger er de følgende bivirkninger rapporteret efter markedsføring af produktet:
Lever og galdeveje
Sjælden: hepatitis
Undersøgelser
Sjælden: hyperkaliæmi, stigning I ALAT.
Yderligere bivirkninger er set for hvert af de individuelle stoffer og følgende kan være mulige bivirkninger ved behandling med Losartankalium/hydrochlorthiazid ”Krka”:
Losartan
Blod og lymfesystem
Ikke almindelig: anæmi, Henoch-Schönlein purpura, ecchymose, hæmolyse.
Immunsystemet
Sjælden: anafylaktiske reaktioner, angioødem, urticaria.
Metabolisme og ernæring
Ikke almindelig: anoreksi, artritis urica.
Psykiske forstyrrelser
Almindelig: insomni.
Ikke almindelig: angst, angsttilstande, panikangst, konfusion, depression, unormale drømme, søvnforstyrrelser, somnolens, hukommelsessvækkelse.
Nervesystemet
Almindelig: hovedpine, svimmelhed.
Ikke almindelig: nervøsitet, paræstesi, perifer neuropati, tremor, migræne,synkope.
Øjne
Ikke almindelig: sløret syn, brænden/stikken i øjnene, konjunktivitis, nedsat synsskarphed.
Øre og labyrint
Ikke almindelig: vertigo, tinnitus.
Hjerte
Ikke almindelig: hypotension, ortostatisk hypotension, angina pectoris, AV-blok af 2. grad, cerebrovaskulær hændelse, myokardieinfarkt, palpitation, arytmi (atrieflimren, sinusbradykardi, takykardi, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren).
Vaskulære sygdomme
Ikke almindelig: vaskulitis.
Luftveje, thorax og mediastinum
Almindelig: hoste, øvre luftvejsinfektion, tilstoppet næse, sinusitis, sinuslidelser.
Ikke almindelig: gener i svælget, pharyngitis, laryngitis, dyspnø, bronkitis, epistaxis, rhinitis, respiratorisk kongestion.
Mave-tarm-kanalen
Almindelig: mavesmerter, kvalme, diarré, dyspepsi.
Ikke almindelig: obstipation, tandsmerter, mundtørhed, flatulens, gastritis, opkastning.
Lever og galdeveje
Ikke kendt: unormal leverfunktion.
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig: alopeci, dermatitis, tør hud, erythem, rødme, fotosensitivitet, pruritus, udslæt, urticaria, svedtendens.
Knogler, led, muskler og bindevæv
Almindelig: muskelkramper, rygsmerter, smerter i benene, myalgi.
Ikke almindelig: smerter i armene, hoftesmerter, hævede led, smerter i knæene, knogle-, led- og muskelsmerter, skuldersmerter, stivhed, ledsmerter, artritis, koksalgi, fibromyalgi, muskelsvaghed.
Ikke kendt: rhabdomyolyse
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig: nykturi, hyppig vandladning, urinvejsinfektion.
Det reproduktive system og mammae
Ikke almindelig: nedsat libido, impotens.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Almindelig: asteni, træthed, smerter i brystet.
Ikke almindelig: ansigtsødem, feber.
Undersøgelser
Almindelig: hyperkaliæmi, let reduktion af hæmatokrit og hæmoglobin.
Ikke almindelig: let stigning i urinstof og serumkreatininkoncentration.
Meget sjælden: stigning i leverenzymer og bilirubin.
Hydrochlorthiazid
Blod og lymfesystem
Ikke almindelig: agranulocytose, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, leukopeni, purpura, trombocytopeni.
Immunsystemet
Sjælden: anafylaktisk reaktion.
Metabolisme og ernæring
Ikke almindelig: anoreksi, hyperglykæmi, hyperuricæmi, hypokaliæmi, hyponatriæmi.
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig: insomni.
Nervesystemet
Almindelig: cephalalgia.
Øjne
Ikke almindelig: forbigående synsnedsættelse, gulsyn.
Vaskulære sygdomme
Ikke almindelig: nekrotiserende angiitis (vaskulitis, kutan vaskulitis).
Luftveje, thorax og mediastinum
Ikke almindelig: respirationsbesvær, herunder pneumonitis og lungeødem.
Mave-tarm-kanalen
Ikke almindelig: sialoadenitis, spasmer, maveirritation, kvalme, opkastning, diarré, obstipation.
Lever og galdeveje
Ikke almindelig: icterus (intrahepatisk galdestase), pankreatitis.
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig: fotosensitivitet, urticaria, toksisk epidermal nekrolyse.
Knogler, led, muskler og bindevæv
Ikke almindelig: muskelkramper.
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig: glukosuri, interstitiel nefritis, renal dysfunktion, nyresvigt.
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Ikke almindelig: feber, svimmelhed.


4.9 Overdosering

Der findes ingen specifik information vedrørende behandling af overdosering med Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka”. Behandling er symptomatisk og understøttende. Behandling med Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” bør seponeres, og patienten observeres nøje. Hvis indtagelsen er sket for kort tid siden, foreslås det at fremkalde opkastning. Korrektion af væske- og elektrolytbalance, hepatisk koma og hypotension behandles i henhold til gældende procedurer.

 

Losartan

Begrænsede data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker. Den mest sandsynlige manifestation ved overdosering vil være hypotension og takykardi. Bradykardi kan opstå af parasympatisk (vagus) stimulation. Hvis symptomatisk hypotension skulle opstå, bør understøttende behandling indsættes.

Hverken losartan eller den aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.

 

Hydrochlorthiazid

De mest almindelige tegn og symptomer, der observeres, skyldes elektrolytdepletering (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering som resultat af kraftig diurese. Hvis digitalis også er administreret, kan hypokaliæmi forstærke hjertearytmier.

 

 
Det er ikke fastlagt i hvor høj grad, hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.


  
4.10 Udlevering
B


5.  FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

 


5.0  Terapeutisk klassifikation

 
Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin II-antagonist og diuretika, ATC-kode: C 09 DA 01.


5.1 Farmakodynamiske egenskaber
        
Losartan-hydrochlorthiazid
Komponenterne i Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” har vist sig at have additiv virkning på reduktionen af blodtrykket , således at blodtrykket reduceres mere end ved brug af komponenterne alene. Denne virkning menes at være resultatet af komplementære mekanismer hos begge komponenter. Som resultat af den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid øges plasmareninaktiviteten og aldosteronsekretionen, serumkalium falder, og koncentrationen af angiotensin II forøges. Administration af losartan blokerer alle fysiologisk relevante virkninger af angiotensin II, og ved hæmning af aldosteron kan dette måske begrænse det tab af kalium, som er associeret med diuretika.
Losartan har vist sig at have en let og forbigående urikosurisk effekt. Hydrochlorthiazid har vist sig at medføre en beskeden stigning af urinsyre. Kombinationen af losartan og hydrochlorthiazid kan have tilbøjelighed til at dæmpe diuretika-induceret hyperurikæmi.
Den antihypertensive virkning af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” opretholdes i 24 timer. I kliniske undersøgelser af mindst 1års varighed holdt den antihypertensive virkning sig ved fortsat behandling. På trods af klinisk signifikant blodtryksfald havde administration af Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” ingen klinisk signifikant virkning på hjertefrekvensen. Efter 12 ugers behandling i kliniske undersøgelser med losartan 50 mg/hydrochlorthiazid 12,5 mg, blev lavest målte, siddende diastole blodtryk reduceret med gennemsnitligt 13,2 mmHg.
Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” reducerer blodtrykket effektivt hos mænd og kvinder, negroide og ikke-negroide, samt hos såvel yngre (<65 år) som ældre (≥ 65 år) patienter. Losartankalium/hydrochlorthiazid “Krka” er effektivt ved alle grader af hypertension.
Losartan
Losartan er en syntetisk, oral angiotensin II-receptorantagonist (type AT1). Angiotensin II, der er en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormon i renin-angiotensinsystemet og en betydningsfuld determinant for hypertensions patofysiologi. Angiotensin II bindes til den AT1-receptor, som findes i mange væv (f.eks. vaskulær glat muskulatur, binyrerne, nyrerne og hjertet), og frembringer mange betydningsfulde biologiske reaktioner, herunder vasokonstriktion og frigørelse af aldosteron. Angiotensin II stimulerer også cellefornyelsen i glat muskulatur.
Losartan blokerer selektivt AT1-receptoren. In vitro og in vivo blokerer losartan og dennes farmakologisk aktive carboxylsyremetabolit E-3174 alle fysiologisk relevante virkninger af angiotensin-II, uafhængig af kilde eller syntesevej.
Losartan har ikke en agonistvirkning og blokerer ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, som er vigtige for den kardiovaskulære regulering. Desuden hæmmer losartan ikke ACE (kininase II), enzymet som nedbryder bradykinin. Af denne grund er der ingen potensering af bradykininmedierede bivirkninger.
Under administration af losartan fører fjernelse af angiotensin IIs negative feedback på reninsekretionen til øget plasmareninaktivitet (PRA). Øget PRA fører til øget koncentration af angiotensin II i plasma. Selv med disse stigninger bibeholdes den antihypertensive aktivitet og suppressionen af plasmaaldosteronkoncentrationen, hvilket tyder på angiotensin II-receptorblokering. Efter seponering af losartan faldt PRA og angiotensin II-værdierne inden for 3 dage til værdierne ved baseline.
Både losartan og dets primære aktive metabolit har meget større affinitet over for AT1-receptoren end over for AT2-receptoren. Den aktive metabolit er 10-40 gange mere aktiv end losartan på vægtbasis.

I en undersøgelse som var specielt designet til at vurdere incidensen af hoste hos patienter, der blev behandlet med losartan sammenlignet med patienter, der fik ACE-hæmmere, var incidensen af hoste, der blev rapporteret af de patienter, der fik losartan eller hydrochlorthiazid sammenlignelig, og den var signifikant mindre end hos de patienter, der blev behandlet med en ACE-hæmmer. I en samlet analyse af 16 dobbeltblindede kliniske undersøgelser med 4131 patienter, var incidensen af spontant rapporteret hoste hos patienter, der fik losartan sammenlignelig (3,1%) med de patienter, der fik placebo (2,6%) eller hydrochlorthiazid (4,1%), hvorimod incidensen med ACE-hæmmere var 8,8%.

 

Hos ikke-diabetiske, hypertensive patienter med proteinuri gav administration af losartankalium signifikant reduktion i proteinuri, fraktioneret ekskretion af albumin og IgG. Losartan bibeholder den glomerulære filtrationshastighed og reducerer filtrationsfraktionen. Generelt gav losartan et fald i serumurinsyre (sædvanligvis < 0,4 mg/dl), som var vedvarende ved kronisk terapi.

 

Losartan har ingen virkning på autonome reflekser og ingen vedvarende virkning på noradrenalin i plasma.

 

Hos patienter med nedsat funktion af venstre ventrikel, gav losartan 25 mg og 50 mg positive hæmodynamiske og neurohormonale virkninger karakteriseret ved en stigning i hjerteindeks og fald i lungekapillærtryk, systemisk vaskulær modstand, gennemsnitlig systemisk arterietryk og hjerterytme samt reduktion i cirkulerende koncentrationer af henholdsvis aldosteron og noradrenalin. Forekomst af hypotension var dosisrelateret hos patienter med ovennævnte type af hjertesvigt.

 

Hypertensionsundersøgelser

I kontrollerede kliniske undersøgelser, hvor losartan blev administreret én gang dagligt til patienter med let til moderat essentiel hypertension, opnåedes statistisk signifikant reduktion af systolisk og diastolisk blodtryk. Blodtryksmåling 24 timer efter dosering i forhold til 5-6 timer efter dosering viste reduktion af blodtrykket over 24 timer; den naturlige døgnrytme blev bibeholdt. Reduktion af blodtrykket i slutningen af doseringsintervallet var 70-80% af virkningen set 5-6 timer efter dosering.

 

Seponering af losartan hos hypertensive patienter medførte ikke en brat stigning af blodtrykket (rebound). På trods af det markante fald i blodtrykket havde losartan ingen klinisk signifikant virkning på hjertefrekvensen.

 

Losartan er lige effektivt hos mænd og kvinder samt hos yngre (<65 år) og ældre hypertensive patienter.

 

LIFE-undersøgelsen

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension) var en randomiseret, trippelblindet, aktivt kontrolleret undersøgelse foretaget hos 9193 hypertensive patienter i alderen 55-80 år med EKG-diagnosticeret hypertrofi af venstre ventrikel. Patienterne blev randomiseret til losartan 50 mg én gang dagligt eller atenolol 50 mg én gang dagligt. Hvis det forud fastsatte blodtryk (<140/90 mmHg) ikke blev nået, tilføjedes først hydrochlorthiazid (12,5 mg) og hvis nødvendigt blev dosis af losartan eller atenolol øget til 100 mg én gang dagligt. Andre antihypertensiva, undtagen ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister eller betablokkere, blev tilføjet hvis dette var nødvendigt for at opnå det ønskede blodtryk.

 

Den gennemsnitlige opfølgningstid var 4,8 år.

 

Det primære effektmål var sammensætningen af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet målt ved en reduktion i den kombinerede incidens af kardiovaskulær død, apopleksi og myokardieinfarkt. Blodtrykket reduceredes signifikant til samme niveau i de to grupper. Behandlingen med losartan resulterede i en risikoreduktion på 13% (p=0,021, 95% konfidensinterval 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for patienter, der nåede det primære sammensatte effektmål. Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion i incidensen af apopleksi. Behandling med losartan reducerede risikoen for apopleksi med 25% i forhold til atenolol (p=0,001, 95% konfidensinterval 0,63-0,89). Hyppigheden af kardiovaskulær død og myokardieinfarkt var ikke signifikant forskellig behandlingsgrupperne imellem.

 

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive virkning af thiaziddiuretika er ikke helt kendt. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolytreabsorption, ved at øge udskillelsen af natrium og chlorid i tilnærmelsesvis ækvivalente mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plamavolumen, øger plasmareninaktiviteten og øger aldosteronsekretionen med deraf følgende stigning i urinkalium og tab af bikarbonat samt fald i serumkalium. Renin-aldosteronbindingen medieres af angiotensin II, og derfor er der tendens til at kaliumtabet, der er forbundet med thiaziddiuretika, ændres, når en angiotensin II-receptoantagonist gives samtidigt.

 

Diuresen indtræder inden for 2 timer efter oral administration, topper efter ca. 4 timer og holder ca. 6-12 timer. Den antihypertensive virkning varer ved i op til 24 timer.

 


5.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Losartan

Efter oral administration absorberes losartan godt og undergår firstpass metabolisme, hvorved der dannes en aktiv carboxylsyremetabolit og andre inaktive metabolitter. Den systemiske biotilgængelighed af losartantabletter er ca. 33 %. Losartans og dets aktive metabolits gennemsnitlige maksimalkoncentration nås i løbet af henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Der er ingen klinisk signifikant effekt på plasmakoncentrationsprofilen, når losartan gives sammen med et standardiseret måltid.

 
Distribution
Losartan

Både losartan og dets aktive metabolit bindes ≥99% til plasmaproteiner, primært albumin. Losartans fordelingsvolumen er 34 liter. Undersøgelser med rotter viser, at losartan næppe passerer blod-hjernebarrieren.

 

 
Hydrochlorthiazid
Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren, men ikke blod-hjernebarrieren og udskilles i modermælk.
Biotransformation
Losartan

Ca. 14% af en intravenøs eller oralt administreret dosis af losartan omdannes til dets aktive metabolit. Efter oral og intravenøs administration af 14C-mærket losartankalium er cirkulerende plasmaradioaktivitet primært knyttet til losartan og dets aktive metabolit. Der sås minimal omdannelse af losartan til dets aktive metabolit hos ca. 1% af de undersøgte individer.

 

   
Ud over den aktive metabolit dannes inaktive metabolitter, herunder 2 hovedmetabolitter dannet ved hydroxylering af butylsidekæden og en metabolit af mindre betydning, et N-2-tetrazolglucuronid.
 
Elimination
Losartan
Losartans og dets aktive metabolits plasmaclearance er henholdsvis ca. 600 ml/min og 50 ml/ min. Losartans og dets aktive metabolits renal clearance er henholdsvis ca. 74 ml/min og 26 ml/min. Når losartan administreres oralt, udskilles ca. 4 % af dosis uændret i urinen, og ca. 6% af dosis udskilles via urinen som aktiv metabolit. Losartans og dets aktive metabolits farmakokinetik er lineær med orale doser af losartankalium på op til 200 mg.
Efter oral administration falder losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration polyeksponentielt med en terminal halveringstid på henholdsvis ca. 2 timer (losartan) og 6-9 timer (aktiv metabolit). Ved dosering én gang dagligt med 100 mg akkumuleres hverken losartan eller dets aktive metabolit i plasma signifikant.
Udskillelse både i galde og urin bidrager til elimination af losartan og dets metabolitter. Efter en oral dosis 14C-mærket losartan til mennesker, blev ca. 35% af radioaktiviteten genfundet i urin og 58% i fæces.
Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via nyrerne. Hvis plasmakoncentrationen følges i mindst 24 timer er plasmahalveringstiden set at variere mellem 5,6 og 14,8 timer. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uændret i løbet af 24 timer.

 

  
Patientkarakteristika
Losartan-hydrochlorthiazid
Losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentrationer samt absorptionen af hydrochlorthiazid hos ældre hypertensive patienter var ikke signifikant forskellig fra dem, der sås hos unge hypertensive patienter.
Losartan
Hos patienter med let til moderat alkoholinduceret levercirrose var losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration efter oral administration henholdsvis 5 og 1,7 gange højere end hos unge frivillige mandlige forsøgspersoner.
Hverken losartan eller dets aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.


5.3 Prækliniske sikkerhedsdata
  
Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker på basis af konventionelle undersøgelser af generel farmakologi, genotoksicitet samt karcinogent potentiale. Losartan/hydrochlorthiazids toksiske potential blev vurderet i gentagne toksicitetsundersøgelser af op til 6 måneders varighed hos rotter og hunde efter oral administration. De observerede ændringer i disse kombinationsundersøgelser dannedes hovesageligt af losartankomponenten. Administration af losartan/hydrochlorthiazidkombinationen inducerede et fald i de røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), en stigning i urinstof-N i serum, fald i hjertevægt (uden histologisk korrelat) og gastrointestinale forandringer (læsion af slimhindemembranen, mavesår, erosioner, blødninger). Der var ikke tegn på teratogenicitet hos rotter eller kaniner, der havde fået behandling med losartan/hydrochlorthiazid-kombinationen. Føtal toksicitet hos rotter, som fremgik af en let stigning i overtallige ribben i F1-generationen, sås når hunrotter blev behandlet før og under gestationen. Som det sås i undersøgelser med losartan alene, forekom føtale og neonatale bivirkninger, herunder nyretoksicitet og fosterdød, når gravide rotter blev behandlet med losartan/hydrochlorthiazidkombinationen sent i gestationen og/eller diegivningen.


 
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER


6.1 Hjælpestoffer
  
Tabletkerne:
Majsstivelse, prægelatineret
Cellulose, mikrokrystallinsk
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Filmovertræk:
Hypromellose
Macrogol
Quinolingul (E104)
Talcum
Titandioxid (E171)


6.2 Uforligeligheder
 
Ikke relevant.


6.3 Opbevaringstid
 
5 år


6.4 Særlige opbevaringsforhold
 
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.
Opbevares i det originale blisterkort for at beskytte mod fugt.


  
6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser
Transparent PVC-PVdC/Aluminiumblisterpakning i æske.
Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 og 98 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


 
6.6 Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.


 
7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
118 72 Stockholm
Sverige


 
8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
44503


 
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. december 2009


10.  DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

 20. august 2012

Back to top


 

 

b001\File-27585\Version-53759\application-msword\Document-27585_Version-53759_application-msword_0  Side 1 af 1