10. januar 2012
| PRODUKTRESUMÉ | |
| for | |
| Marcain-Adrenalin, injektionsvæske, opløsning | |
| 0. | D.SP.NR. | |
2765
| 1. | LÆGEMIDLETS NAVN |
Marcain-Adrenalin
| 2. | KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING |
Tabel 1 |
Marcain-Adrenalin, injektionsvæske, opløsning |
1 ml indeholder bupivacainhydrochlorid (mg) / adrenalin (mikrogram/ml) som tartrat |
2,5 mg/ml + 5 mikrogram/ml |
2,5 / 5 |
5 mg/ml + 5 mikrogram/ml |
5 / 5 |
Hjælpestoffer:
Natriumchlorid
Natriummetabisulfit
(Se pkt. 4.4).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
| 3. | LÆGEMIDDELFORM |
Injektionsvæske, opløsning
| 4. | KLINISKE OPLYSNINGER |
| 4.1 | Terapeutiske indikationer |
Lednings- og infiltrationsanalgesi.
| 4.2 | Dosering og indgivelsesmåde |
MÅ IKKE INJICERES INTRAVASKULÆRT
Voksne og børn over 12 år
Det viste skema er en doseringsvejledning for almindeligt anvendte teknikker hos gennemsnitlige voksne. Tallene i søjlen ”Dosis” angiver det gennemsnitlige doseringsinterval. Standardlærebøger bør konsulteres vedrørende de faktorer, der indvirker specifikt på blokadeteknik og de individuelle patientkrav.
Når der anvendes langvarige blokader, enten via kontinuerlig infusion eller via gentagne bolus-injektioner, skal risikoen for at nå et toksisk plasmaniveau eller for at inducere en lokal skade på nerven overvejes.
Klinikerens erfaring og kendskab til patientens fysiske status er vigtige, når dosis beregnes.
Den laveste dosis, som kræves for at fremkalde effektiv anæstesi, bør anvendes. Der forekommer individuelle variationer i anslagstid og virkningsvarighed. Virkningstid kan være forlænget med adrenalin-holdige opløsninger.
NB! Der er risiko for systemiske virkninger af adrenalin, hvis der anvendes store mængder af adrenalin-holdige opløsninger.
Børn 1-12 år
De doser, der er angivet i tabellen, skal betragtes som vejledning for anvendelse til børn. Der forekommer individuelle variationer. Hos børn hvis kropsvægt er høj er det ofte nødvendigt med en trinvis dosisreduktion som bør baseres på den ideelle kropsvægt. Standardlærebøger bør konsulteres vedrørende de faktorer, der indvirker specifikt på blokadeteknik og de individuelle patientkrav.
| Tabel 2 | Doseringsskema |
Type af blokade |
Koncentration |
Dosis |
Anslags-tid |
Virknings-varighed (timer) |
Indikation |
Lokal infiltration |
2,5 5 |
0,25 0,5 |
≤60 ≤30 |
≤150 ≤150 |
1-3 1-3 |
3-4 4-8 |
Kirurgiske indgreb og postoperativ smertelindring |
Intercostal |
5,0 |
0,5 |
2-3 |
10-15 |
3-5 |
4-8 |
Postoperative smerter, Costale frakturer |
Interpleural |
2,5 5,0 |
0,25 0,5 |
20-30 20 |
50-75 100 |
10-20 10-20
|
3-4 4-8 |
Postoperativ smertelindring |
Retrobulbær
Peribulbær |
5,0 7,5
5,0 |
0,5 0,75
0,5 |
2-4 2-4
6-10 |
10-20 15-30
30-50 |
≈5 ≈5
≈10 |
4-8 6-10
4-8 |
Øjenkirurgi (se Forsigtigheds-regler) |
Intraartikulær blok1 |
2,5 |
0,25 |
≤40 |
≤100 |
5-10 |
2-4 timer efter ud-vaskning |
Arthroskopi og kirurgiske indgreb |
Plexus brachialis: Axillaris
Supraclavicularis, inter-scalener og perviakulær subclavius-blok |
5,0
5,0 |
0,5
0,5 |
30-40
20-30 |
150-200
100-150 |
15-30
15-30 |
4-8
4-8 |
Kirurgiske indgreb |
Sciaticus |
5,0 |
0,5 |
10-20 |
50-100 |
15-30 |
4-8 |
Kirurgiske indgreb |
3-i-1 Femoral, obturator og lateral kutan |
5,0 |
0,5 |
20-30 |
100-150 |
15-30 |
4-8 |
Kirurgiske indgreb |
1 Der er efter markedsføring blevet rapporteret om kondrolyse hos patienter, der havde modtaget postoperativ, kontinuerlig intraartikulær infusion med lokalanalgetika. Marcain er ikke godkendt til denne indikation (se pkt. 4.4)
Generelt kræver en kirurgisk anæstesi (f.eks. epidural administration) høje koncentrationer og doser af lokalanalgetikum, mens der til mindre nerver, eller en mindre grad af blokade, anvendes lavere koncentrationer (f.eks. til smertelindring ved fødsler). Den mængde injektionsvæske, der anvendes, vil påvirke spredningen af analgesien.
For at undgå intravaskulær injektion, anbefales omhyggelig aspiration før og under injektion af selve dosen, som bør injiceres langsomt eller i trinvise doser med en hastighed på 25-50 mg/min mens patientens vitale funktioner observeres nøje og der holdes konstant verbal kontakt. Før en større dosis lokalanalgetikum injiceres, f.eks. i forbindelse med epidural blokade, anbefales det, at give en testdosis på 3-5 ml bupivacain med adrenalin. En utilsigtet intravaskulær injektion kommer til udtryk som en kortvarig stigning i pulsen og en utilsigtet intratekal injektion med tegn på spinal blokade. Hvis tegn på toksicitet viser sig, afbrydes injektionen øjeblikkelig (se pkt. 4.8).
Maksimal anbefalet dosis er 400 mg over 24 timer. Totaldosis skal altid korrigeres i forhold til patientens alder, tilstand og andre relevante omstændigheder.
Til børn beregnes dosis efter vægt, og der kan gives op til 2 mg/kg.
Tilsætning af adrenalin forlænger varigheden af blokaden med 50-100 %.
| 4.3 | Kontraindikationer |
| · | Overfølsomhed over for lokalanalgetika af amidtypen eller over for et eller flere af hjælpestofferne (f.eks. natriummetabisulfit). | ||
| · | Regional intravenøs analgesi (Biers blok), da utilsigtet lækage af bupivacain til kredsløbet kan fremkalde akut systemisk toksicitet. | ||
| 4.4 | Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen |
Der er rapporteret tilfælde af hjertestop eller død ved behandling med bupivacain anvendt ved epidural analgesi eller perifer nerveblokade. I nogle tilfælde har genoplivning været vanskelig eller umulig på trods af tilsyneladende tilstrækkelig forberedelse og håndtering.
Bupivacain kan ved høje plasmakoncentrationer, som alle lokalanalgetika, forårsage akut toksicitet på centralnerve- og hjertekarsystemet. Dette er især tilfældet ved utilsigtet intravaskulær indgift eller ved injektion i områder med høj vaskularitet. Ventrikelarytmier, ventrikelflimmer samt pludseligt kredsløbskollaps og død er blevet rapporteret i forbindelse med høje systemiske koncentrationer af bupivacain.
Opløsninger der indeholder adrenalin bør generelt ikke anvendes eller bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der er i behandling med tricykliske antidepressiva, da kombinationen kan medføre alvorlig, langvarig hypertension.
Injektion af gentagne doser af bupivacain kan forårsage signifikante stigninger i blodniveauer ved hver gentagen dosis på grund af langsom akkumulering af lægemidlet. Tolerance varierer med patientens tilstand.
Procedurer i forbindelse med regional eller lokal analgesi skal altid foregå i et rum, der er forsynet med genoplivningsudstyr.
Når større blokader udføres eller når der anvendes høje doser, skal der anlægges i.v.-kanyle, før lokalanalgetikum injiceres. Klinikeren bør have gennemgået passende træning i den procedure, der skal udføres, og bør være fortrolig med diagnosticering og behandling af bivirkninger, systemisk toksicitet eller andre mulige komplikationer (se pkt. 4.8 og 4.9).
En større perifer nerveblokade kan kræve administration af stort volumen lokalanalgesi i områder med høj vaskularitet, ofte tæt på kar, hvor der er øget risiko for intravaskulær injektion og/eller hurtig systemisk absorption, som kan føre til høje plasmakoncentrationer.
Selvom regional analgesi oftest er den optimale anæstesimetode, vil nogle patienter kræve særlig opmærksomhed, for at minimere risikoen for alvorlige bivirkninger:
| · | Ældre og patienter i dårlig almentilstand. Acidose eller hypoxi hos patienten øger risikoen for og alvorligheden af toksiske reaktioner i centralnervesystemet eller det kardiovaskulære system. | ||
| · | Patienter sidst i graviditeten. | ||
| · | Patienter med delvist eller fuldstændigt AV-blok, da lokalanalgetika kan undertrykke myokardiets ledningsevne. | ||
| · | Patienter med fremskreden leversygdom eller stærkt nedsat nyrefunktion. | ||
| · | Patienter behandlet med antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron) bør følges tæt, og EKG-monitorering bør overvejes, da hjertepåvirkninger kan være additive (se pkt. 4.5). | ||
| · | Patienter i behandling med ikke-selektive betablokkere (se pkt. 4.5). | ||
Epidural analgesi kan medføre hypotension og bradykardi. Risikoen herfor kan mindskes ved at forbelaste kredsløbet med krystalloid eller kolloid opløsning. Hypotension skal behandles omgående med et vasopressivt stof i.v. og behandlingen gentages om nødvendigt. Børn bør gives ephedrin doser svarende til deres alder og vægt.
Centrale blokader kan forårsage kardiovaskulær depression, især i forbindelse med hypovolæmi. Epidural analgesi bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat kardiovaskulær funktion.
Hvis en central nerveblokade er tiltænkt skal samtidig behandling med NSAID (inklusiv acetylsalicylsyre) tages i betragtning eller afbrydes i passende tid på forhånd.
Nogle lokalanalgetiske procedurer, såsom injektioner i hoved og halsområdet, kan være forbundet med en højere risiko for alvorlige bivirkninger, uanset hvilket lokalanalgetikum der anvendes. Utilsigtet intraarteriel injektion kan medføre omgående cerebrale symptomer selv ved lave doser.
Retrobulbære injektioner kan lejlighedsvis nå det kraniale subarachnoidale rum og forårsage midlertidig blindhed, kredsløbskollaps, apnø, kramper etc. Dette skal diagnosticeres og behandles omgående.
Retro- og peribulbære injektioner af lokalanalgetika rummer en lille risiko for vedvarende øjenmuskel-dysfunktion. Den primære årsag hertil er skade og/eller lokal toksisk virkning på muskler og/eller nerver. Sværhedsgraden af sådanne vævsreaktioner er relateret til graden af skade, koncentrationen af lokalanalgetikum og varigheden af vævets kontakt med lokalanalgetikum. Derfor skal, som for alle lokalanalgetika, den mindste effektive koncentration og dosis af lokalanalgetikum anvendes. Vasokonstriktorer og andre tilsætningsstoffer kan forværre vævsreaktionen og bør kun anvendes, hvis det er nødvendigt.
Paracervikal blokade kan undertiden forårsage bradykardi/takykardi hos fostret, og omhyggelig overvågning af fostrets hjertefrekvens er derfor nødvendig.
Når bupivacain administreres intraartikulært, bør der udvises særlig forsigtighed når der er mistanke om et større, nyligt intraartikulært traume eller ved omfattende rå såroverflader i leddet som følge af et kirurgisk indgreb, da dette kan accelerere absorptionen og føre til højere plasmakoncentrationer.
Der er efter markedsføring blevet rapporteret om kondrolyse hos patienter, der havde modtaget postoperativ, kontinuerlig intraartikulær infusion med lokalanalgetika. Størstedelen af de indberettede tilfælde af kondrolyse involverede skulderleddet. Der kunne ikke fastlægges nogen direkte årsagssammenhæng, pga. af flere medvirkende årsager og inkonsekvens i den videnskabelige litteratur angående virkningsmekanismen. Kontinuerlig intraartikulær infusion er ikke en godkendt indikation for Marcain.
Injektionsvæsker, der indeholder adrenalin skal anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlig eller ubehandlet hypertension, dårligt kontrolleret hyperthyroidisme, iskæmisk hjertesygdom, hjerteblok, cerebrovaskulær insufficiens, fremskreden diabetes, og anden patologisk tilstand, der kan forværres af adrenalin. Injektionsvæskerne bør ligeledes anvendes med forsigtighed og i stærkt begrænsede mængder i områder af kroppen, der får blodforsyninger via endearterier, som f.eks. fingre, eller som på anden måde har kompromitteret blodforsyning.
Marcain-Adrenalin injektionsvæsken indeholder natriummetabisulfit, en sulfit-forbindelse, der kan fremkalde allergiske reaktioner, inkl. symptomer på anafylaktisk reaktion og livstruende eller mindre alvorlige astmatiske episoder hos særligt følsomme individer. Den samlede prævalens af sulfit-overfølsomhed i den almene befolkning er ukendt og er sandsynligvis lav. Sulfit-overfølsomhed ses hyppigere hos astmatikere end hos ikke-astmatikere.
Marcain-Adrenalin injektionsvæske, opløsning indeholder ca. 0,1 mmol (ca. 3 mg) natrium pr. ml. Hvis patienten er på saltfattig diæt skal der tages hensyn hertil.
| 4.5 | Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion |
Bupivacain bør anvendes med forsigtighed til patienter der er i behandling med andre lokalanalgetika eller med stoffer, som er strukturelt beslægtede med lokalanalgetika af amid-typen, som eksempelvis visse antiarytmika såsom lidocain, da de toksiske virkninger er additive. Der er ikke udført specifikke interaktionsstudier med bupivacain og antiarytmika i klasse III (f.eks. amiodaron) og der bør udvises forsigtighed (se også pkt. 4.4).
Opløsninger, der indeholder adrenalin, bør generelt ikke anvendes eller bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der er i behandling med tricykliske antidepressiva, da kombinationen kan medføre alvorlig, langvarig hypertension. Endvidere kan samtidig anvendelse af adrenalin-holdig opløsninger og oxytocin præparater af ergot typen fremkalde alvorlig, vedvarende hypertension og eventuelt cerebrovaskulære og kardielle skader. Antipsykotika såsom phenotiaziner kan nedsætte eller ophæve pressor-effekten af adrenalin.
Opløsninger, der indeholder adrenalin, bør anvendes med forsigtighed, til patienter i generel anæstesi med inhalationsanæstetika, på grund af risikoen for alvorlige kardielle arytmier.
Ikke-selektive betablokkere som propranolol øger pressor-effekten af adrenalin, hvilket kan føre til alvorlig hypertension og bradykardi.
Cimetidin reducerer clearance af bupivacain med formindsket dosisbehov som mulig konsekvens.
Samtidig brug af bupivacain og verapamil kan resultere i øget risiko for hjerteblok.
Samtidig brug af bupivacain og propofol kan resultere i øget hypnotisk effekt af propofol.
Samtidig brug af bupivacain og ACE-hæmmere kan resultere i bradykardi og hypotension med bevidsthedssvækkelse til følge.
| 4.6 | Graviditet og amning |
Graviditet:
Kan anvendes.
Tilsætningen af adrenalin kan medføre risiko for nedsat uterin blodgennemstrømning og kontraktilitet, især efter utilsigtet injektion i moderens blodkar.
Bivirkninger hos fostret på grund af lokalanalgetika, f.eks. bradykardi, ser ud til hyppigst at optræde i forbindelse paracervikal blokade. Det kan skyldes at høje koncentrationer af lokalanalgetikum når fostret.
Bupivacain passerer placenta. Selvom bupivacainkoncentrationerne i navlestrengsblodet er lavere end moderens serumkoncentrationer, vil de frie bupivacainkoncentrationer være de samme.
Amning:
Kan anvendes i ammeperioden.
Som andre lokalanalgetika kan bupivacain udskilles i modermælk, men i så små mængder, at der ikke er nogen risiko for påvirkning af den nyfødte.
Det vides ikke, om adrenalin udskilles i modermælken, men det vil næppe påvirke det ammede barn.
| 4.7 | Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner |
Ikke mærkning.
Udover den direkte bedøvende effekt kan lokalanæstetika have en meget mild effekt på mentale funktioner og koordination selv uden åbenlys CNS-toksicitet og kan derfor midlertidigt svække bevægelse og opmærksomhed.
Marcain-Adrenalin kan især ved starten af behandlingen og ved øgning af dosis påvirke evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner i mindre eller moderat grad.
| 4.8 | Bivirkninger |
Bivirkninger på grund af lokalanalgetika forekommer sjældent, med mindre der er tale om utilsigtet intravaskulær injektion eller overdosis.
De må ikke forveksles med selve blokadens fysiologiske virkninger, som f.eks. blodtryks-fald og bradykardi under epidural analgesi.
Virkningerne af overdosering og utilsigtet intravaskulær injektion kan være alvorlige
(se pkt. 4.9).
| Der er rapporteret tilfælde af hjertearytmi, hjerteflimmer, pludselig kardiovaskulær kollaps og død i forbindelse med anvendelse af bupivacain til lokalanalgetiske procedurer, som kan medføre høje systemiske koncentrationer af bupivacain. | ||
| Allergiske reaktioner | ||
| Allergiske reaktioner (i alvorligste tilfælde anafylaktisk shock) over for lokalanalgetika af amid-typen er sjældne. Men andre indholdsstoffer i injektionsvæsken, f.eks. natrium-metabisulfit, kan fremkalde sådanne reaktioner. | ||
| Neurologiske komplikationer | ||
| Nervebeskadigelse, neuropati, anterior spinalarterie okklusion, arachnoiditis osv. er beskrevet i forbindelse med regional analgesi-teknikker, uanset hvilket lokalanalgetikum, der har været anvendt. | ||
| Akut systemisk toksicitet | ||
| Bupivacain kan fremkalde akutte systemiske toksiske virkninger, hvis der opnås høje plasmakoncentrationer på grund af utilsigtet intravaskulær injektion, exceptionelt hurtig absorption eller overdosis (se pkt. 4.9). | ||
| Generelt: | ||
| Marcains-Adrenalins bivirkningsprofil ligner profilen for de øvrige langtidsvirkende lokalanalgetika. Bivirkninger der skyldes selve stoffet er svære at skelne fra nerveblokadens fysiologiske virkninger (eksempelvis blodtryksfald og bradykardi), direkte hændelser (f.eks. nervetrauma) eller indirekte (f.eks. epidural absces) fra kanylepunkturen. | ||
Hjerte Almindelig ( ³ 1/100 til <1/10)
Sjælden ( ³ 1/10.000 til <1/1.000)
|
Bradykardi.
Hjertestop, arytmier. |
Nervesystemet Almindelig ( ³ 1/100 til <1/10)
Ikke almindelig ( ³ 1/1.000 til <1/100)
Sjælden ( ³ 1/10.000 til <1/1.000) |
Paræstesi, svimmelhed.
Symtomer på CNS-toksicitet (kramper, cirkumoral paræstesi, følelsesløshed i tungen, hyperakusi, synsforstyrrelser,
Neuropati, perifere nerveskader, arachnoiditis, parese, paraplegi. |
Øjne Sjælden ( ³ 1/10.000 til <1/1.000) |
Dobbeltsyn.
|
Luftveje, thorax og mediastinum Sjælden ( ³ 1/10.000 til <1/1.000) |
Respirationsdepression.
|
Mave-tarmkanalen Meget almindelig ( ³ 1/10)
Almindelig ( ³ 1/100 til <1/10) |
Kvalme.
Opkast. |
Nyrer og urinveje Almindelig ( ³ 1/100 til <1/10)
|
Urinretention. |
Vaskulære sygdomme Meget almindelig ( ³ 1/10)
Almindelig ( ³ 1/100 til <1/10)
|
Hypotension.
Hypertension. |
Immunsystemet Sjælden ( ³ 1/10.000 til <1/1.000)
|
Allergiske reaktioner, anafylaktisk reaktion/shock. |
| 4.9 | Over4.10 dosering |
Utilsigtet intravaskulær injektion af lokalanalgetika kan forårsage umiddelbare systemtoksiske reaktioner (i intervallet sekunder til få minutter). I tilfælde af overdosis, forekommer de systemtoksiske reaktioner senere (15-60 minutter efter injektion) på grund af en langsommere koncentrationsstigning af lokalanalgetika i blodet.
Akut systemisk toksicitet
Systemiske toksiske reaktioner involverer primært centralnervesystemet og det kardiovaskulære system. Disse reaktioner skyldes høje plasmakoncentrationer af lokalanalgetika, som følge af utilsigtet intravaskulær injektion, overdosis eller ualmindelig hurtig absorption fra et rigt vaskulariseret område (se ligeledes pkt. 4.4).
Tegn på CNS-toksicitet viser sig generelt før toksiske virkninger i det kardiovaskulære system med mindre patienten er i generel anæstesi eller er kraftigt sederet med lægemidler såsom benzodiazepiner eller barbiturater.
CNS-toksicitet optræder gradvist med symptomer og reaktioner af stigende sværhedsgrad. Sædvanligvis er de første symptomer cirkumoral paræstesi, følelsesløshed i tungen, ørhed, hyperakusi, tinnitus og synsforstyrrelser. Artikulationsforstyrrelser, muskelvridninger og tremor er alvorligere symptomer og går forud for egentlige kramper. Disse symptomer må ikke forveksles med neurotisk adfærd. Bevidstløshed og grand mal kramper kan følge med en varighed fra få sekunder til flere minutter. Hypoxi og hyperkapni kommer hurtigt efter kramperne på grund af den øgede muskelaktivitet, respirationspåvirkningen og muligvis manglende luftvejsfunktion. Apnø kan forekomme i alvorlige tilfælde. Acidose, hyperkaliæmi, hypokalcæmi og hypoxi øger og forlænger de toksiske virkninger af lokalanalgetika.
Restitution beror på metabolisme og redistribution af lægemidlet fra centralnervesystemet og efterfølgende metabolisme og udskillelse. Dette sker normalt hurtigt med mindre der er injiceret store mængder af lægemidlet.
Kardiovaskulære symptomer ses i alvorlige tilfælde og forudgås som regel af tegn på CNS-toksicitet. Hos stærkt sederede patienter eller hos patienter i generel anæstesi, kan forudgående CNS-symptomer udeblive. Hypotension, bradykardi, arytmier, og endda hjertestop, kan forekomme som følge af høje systemiske koncentrationer af lokalanalgetika, men i sjældne tilfælde er der set hjertestop uden forudgående CNS-symptomer.
Symptomer, som skyldes adrenalin:
Kardiovaskulære symptomer såsom varmefølelse, svedeture, hjertebanken, migrænelignende hovedpine, blodtryksstigning, angina pectoris, takykardi, takyarytmi og hjertestop.
Der kan være interferens i det kliniske billede som resultat af samtidig optræden af forskellige komplikationer og bivirkninger.
Behandling af akut toksicitet
Hvis der opstår tegn på akut systemisk toksicitet skal injektionen af lokalanalgetikum afbrydes øjeblikkeligt og CNS-symptomer (kramper, CNS-depression) skal behandles omgående med passende luftvejs/respiratorisk support og administration af antikonvulsive lægemidler.
Hvis der opstår kredsløbskollaps, bør der omgående igangsættes kardiopulmonær genoplivning. F.eks. gives dobutamin i.v. og eventuelt noradrenalin i.v. (initialt 0,05 mikrogram/kg/min, øges efter behov med 0,05 mikrogram/kg/min. hver 10. minut, i sværere tilfælde under hæmodynamisk monitorering). Optimal ilttilførsel, ventilering, kredsløbs-stabilisering samt behandling af acidose er af vital betydning.
Hvis der opstår kardiovaskulær depression (hypotension, bradykardi) bør der gives en vasopressor (helst med inotrop effekt) som f.eks. ephedrin 5-10 mg i.v. og om nødvendigt skal denne dosis gentages efter 2-3 minutter. Det kan desuden være nødvendigt at tilføre væske intravenøst. Ephedrindosis til børn skal tilpasses alder og vægt.
| 4.11 | Udlevering |
B
| 5. | FARMAKOLOGISKE EGENSKABER |
| 5.0 | |
| Terapeutisk klassifikation |
N 01 BB 01 - Lokalanalgetika, bupivacain kombinationer.
| 5.1 | |
| Farmakodynamiske egenskaber |
Bupivacain er et langtidsvirkende lokalanalgetikum af amid typen med både analgetisk og anæstetisk virkning. Ved høje doser medfører det kirurgisk anæstesi, hvorimod det ved lavere doser fremkalder sensorisk blokade (analgesi) med mindre udtalt motorisk blokade.
Anslagstiden og varigheden af bupivacains lokalanalgetiske effekt afhænger af dosis og indgivelsessted. Tilstedeværelse af adrenalin kan forlænge virkningstiden ved infiltration og perifere nerve blokader men har en mindre effekt på epidural blokader.
Bupivacain fremkalder, som andre lokalanalgetika, en reversibel blokade af impulsledningen langs nervefibrene ved at hindre indstrømningen af Na-ioner gennem nervemembranen. Lokalanalgetika af amid-typen antages at virke på natrium-kanalerne i nervemembranen.
Lokalanalgetika kan have tilsvarende virkning på ekscitable membraner i hjernen og i myokardiet. Hvis store mængder lokalanalgetikum hurtigt når i systemisk cirkulation, vil der observeres symptomer på overdosering, overvejende fra centralnervesystemet og fra det kardiovaskulære system.
Symptomer fra centralnervesystemet vil gå forud for symptomer fra det kardiovaskulære system, da de optræder ved en lavere koncentration (se pkt. 4.9.1. Akut systemisk toksicitet). En direkte virkning på hjertet af lokalanalgetika omfatter nedsat overledningshastighed, negativ inotropi og eventuelt hjertestop.
Indirekte kardiovaskulære påvirkninger (hypotension, bradykardi) kan fremkomme efter epidural eller spinal administrering, afhængig af graden af samtidig sympatisk blokade.
| 5.2 | |
| Farmakokinetiske egenskaber |
| Bupivacain har en pKa på 8,2 og en partition koefficient på 346 (25 ° C n-octanol/fosfat buffer pH 7,4). Metabolitternes farmakologiske aktivitet er mindre end bupivacains. | |
| Bupivacain plasmakoncentrationen afhænger af dosis, administrationsmåde og vaskulariseringen ved injektionsstedet. Tilstedeværelsen af adrenalin kan nedsætte peak plasma koncentrationen, hvorimod tid til peak plasma koncentration påvirkes mindre. Effekten varierer med blokadetypen, dosis og koncentration. | |
| Bupivacain viser komplet og bifasisk absorption fra epiduralrummet med halveringstider på henholdsvis 7 minutter og 6 timer. Den langsomme absorptionsfase er den hastighedsbestemmende faktor ved eliminationen af bupivacain, hvilket forklarer hvorfor halveringstiden ved elimination efter epidural administration er længere end efter intravenøs administration. | |
| Efter intravenøs injektion har bupivacain en total plasma-clearance på 0,58 l/minut, et fordelingsvolumen i steady-state på 73 liter, en terminal halveringstid på 2,7 timer og en intermediær hepatisk ekstraktionsratio på 0,38 efter intravenøs indgift. Det er hovedsagelig bundet til alfa-1-glycoprotein i syreform i plasma, med en proteinbinding på 96%. | |
| Clearance af bupivacain skyldes næsten udelukkende metabolisering i leveren, og er mere følsom over for ændringer af leverenzymernes aktivitet end overfor blodgennemstrømningen i leveren. | |
| T/2 for elimination er hos nyfødte forlænget med op til 8 timer. Hos børn over 3 måneder er T/2 for elimination som hos voksne. Hos børn på mellem 1 og 7 år, følger farmakokinetikke voksnes. | |
| En stigning i total plasmakoncentration er set ved kontinuerlig epidural infusion. Dette hænger sammen med en stigning i sure α -1-glycoproteiner, som ses postoperativt. Den ikke-bundne (og farmakologisk aktive) koncentration er den samme før og efter operationen. | |
Bupivacain passerer let placenta, og der indtræder ligevægt mellem ubundet bupivacain i plasma hos moder og foster. Graden af plasma-proteinbinding er mindre hos fostret end hos moderen, hvilket resulterer i lavere total plasmakoncentration hos fostret end hos moderen.
Bupivacain metaboliseres i vidt omfang i leveren, hovedsageligt via aromatisk hydroxylering til 4-hydroxy-bupivacain og N-dealkylering til pipecolylxylidin (PPX), begge medieret af cytokrom P4503A4. Ca. 1 % af bupivacain udskilles uomdannet i urinen i løbet af 24 timer og ca. 5% som PPX. Plasmakoncentrationen af PPX og 4-hydroxy-bupivacain under og efter kontinuerlig indgift af bupivacain er lav, sammenlignet med moderstoffet.
| 5.3 | |
| Prækliniske sikkerhedsdata |
De prækliniske data viste ingen specielle risici for mennesker, vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter enkelt samt gentagen dosering, reproduktionstoksicitet, mutagent potentiale og lokaltoksicitet, ud over dem, der kan forventes på baggrund af den farmakodynamiske virkning af høje bupivacain-doser (f.eks. CNS-påvirkning og kardiotoksicitet).
| 6. | FARMACEUTISKE OPLYSNINGER |
| 6.1 | |
| Hjælpestoffer |
Natriumchlorid; natriummetabisulfit; natriumhydroxid og/eller saltsyre (til justering af pH til 3,3-5,0); vand til injektionsvæske.
Marcain-Adrenalin injektionsvæske er en isotonisk opløsning.
| 6.2 | |
| Uforligeligheder |
Bupivacains opløslighed er begrænset ved pH > 6,5. Dette må tages i betragtning hvis der tilsættes alkaliske opløsninger, f.eks. carbonater, da der kan forekomme udfældning.
Opblanding med alkaliske væsker kan medføre en hurtig nedbrydning af adrenalin.
På grund af adrenalins ustabilitet må opløsninger, der indeholder adrenalin, ikke steriliseres ved varmebehandling.
Passende forholdsregler skal tages for at undgå længerevarende kontakt mellem adrenalin-holdige injektionsvæsker (lav pH) og metaloverflader (f.eks. kanyler eller metaldele af injektionssprøjter), da opløste metalioner, især kobber-ioner, kan fremkalde alvorlig lokal irritation (hævelse, ødem) på injektionsstedet og fremme nedbrydningen af adrenalin.
| 6.3 | |
| Opbevaringstid |
2 år
| 6.4 | |
| Særlige opbevaringsforhold |
Opbevares ved 2oC - 15oC. Må ikke fryses. Opbevares i original pakning (lysfølsomt).
| 6.5 | |
| Emballagetype og pakningsstørrelser |
Hætteglas (20 ml).
| 6.6 | |
| Regler for destruktion og anden håndtering |
Til engangsbrug. Eventuel rest kasseres.
| 7. | INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN |
AstraZeneca A/S
Arne Jacobsens Allé 13
| 2300 København S | |||
| 8. | MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE |
2,5 mg/ml + adrenalin 5 mikrogram/ml: 04889
5 mg/ml + adrenalin 5 mikrogram/ml: 10213
| 9. | DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE |
27. april 1966
| 10. | DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN |
10. januar 2012
b001\File-14721\Version-50518\application-msword\Document-14721_Version-50518_application-msword_0 Side 1 af 1
b001\File-14721\Version-50518\application-msword\Document-14721_Version-50518_application-msword_0 Side 3 af 3