| 19. september 2011 | |
| PRODUKTRESUMÉ | |
| for | |
| Livial, tabletter |
| 0. | D.SP.NR. | |
| 6603 | ||
| 1. | LÆGEMIDLETS NAVN |
| Livial | ||
| 2. | KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING |
| Tibolon 2,5 mg | ||
| Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. | ||
| 3. | LÆGEMIDDELFORM |
| Tabletter | ||
| 4. | KLINISKE OPLYSNINGER |
| 4.1 | Terapeutiske indikationer |
| · | Hormonsubstitutionsbehandling (HRT) mod symptomer på østrogenmangel hos postme- | ||
| nopausale kvinder mere end et år efter menopausen. |
| · | Forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder, som har en forøget risiko | ||
| for knoglebrud og hvor forebyggende behandling med andre lægemidler ikke tåles eller er kontraindiceret. | ||
For alle kvinder, der ordineres tibolon, skal alle risici være individuelt vurderet og, især hos kvinder over 60 år, skal risikoen for slagtilfælde overvejes (se også pkt. 4.4 og 4.8).
| 4.2 | Dosering og indgivelsesmåde |
| Voksne: 2,5 mg 1 gang dagligt. | |
| Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig til ældre. | |
| Til behandling af postmenopausale symptomer bør den laveste, effektive dosis og det korteste tidsrum anvendes (se også pkt. 4.4). | ||
| Administration af et gestagen er ikke nødvendigt i forbindelse med behandling med Livial. | ||
Påbegyndelse af behandling med Livial:
Kvinder i naturlig overgangsalder bør tidligst begynde behandling med Livial 12 måneder efter den sidste naturlige blødning. I tilfælde af kunstig (dvs. kirurgisk eller kemisk induceret) menopause, kan behandling med Livial påbegyndes straks.
| Skift fra sekvens- eller kontinuerlig kombinations HRT: | |
| Hvis der skiftes fra et sekvens præparat, bør behandlingen med Livial påbegyndes dagen efter afslutningen af den foregående behandling. Hvis der skiftes fra et kontinuerlig kombinationspræparat, kan behandlingen påbegyndes på et hvilket som helst tidspunkt. | |
| Uregelmæssig genital blødning uden åbenlys årsag bør undersøges inden patienten påbegynder behandling med Livial (se også pkt. 4.3). | |
| Glemt dosis: | ||
| En glemt dosis skal indtages så snart det huskes, medmindre der er gået mere end 12 timer. I de tilfælde skal den glemte dosis ikke indtages og den næste dosis tages på det sædvanlige tidspunkt. | ||
| En glemt dosis kan øge risikoen for uregelmæssig vaginalblødning eller pletblødning. | ||
Nedsat leverfunktion:
| Livial er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). | ||
| 4.3 | Kontraindikationer |
| · | Graviditet og amning. | ||
| · | Kendskab til, mistanke om eller fortilfælde af brystcancer. I et placebo-kontrolleret | ||
studie har tibolon øget risikoen for tilbagefald af brystcancer.
| · | Kendskab til eller mistanke om østrogenafhængige maligne tumorer (f.eks. endome | ||
triecancer).
| · | Udiagnosticeret genital blødning. | ||
| · | Ubehandlet endometriehyperplasi. | ||
| · | Tidligere idiopatisk eller aktiv venøs trombose (dyb venøs trombose, lungeemboli). | ||
| · | Arteriel tromboembolisk lidelse i anamnesen (f.eks. angina pectoris, myokardiein | ||
farkt, slagtilfælde eller TCI).
| · | Akut eller tidligere leversygdom, hvor leverfunktionsværdierne endnu ikke er norma- | ||
liserede.
| · | Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. | ||
| · | Porfyri. | ||
| 4.4 | Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen |
Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun initieres for at lindre symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en nøje vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe fordelen opvejer risikoen.
Risikoen for slagtilfælde, brystkræft og hos kvinder med en intakt uterus endometriecancer (se nedenfor samt pkt. 4.8) bør nøje vurderes i henhold til kvindens individuelle risikofaktorer og sammeholdes med begge cancertypers frekvens, karakteristika, behandlingsmuligheder, morbiditet og mortalitet.
Lægeundersøgelse/undersøgelser
Før behandling med HRT startes eller genoptages bør der optages en komplet anamnese og indhentes oplysninger om familiær disposition. Lægeundersøgelse (inklusiv gynækologisk undersøgelse og brystundersøgelse) sammenholdes med kontraindikationer og advarsler for brug. Under behandlingen anbefales periodiske tjek, hvor hyppighed og art er tilpasset den enkelte kvinde. Kvinder bør lære, hvilken slags forandringer i brystet, som bør føre til henvendelse til læge. Undersøgelser inklusiv mammografi, bør foretages i henhold til gældende praksis, tilpasset behovet herfor hos den enkelte kvinde.
Forhold som kræver overvågning
Hvis nogen af nedenstående tilstande er til stede, tidligere har været til stede og/eller er forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten nøje kontrolleres.
Der skal tages hensyn til, at disse forhold kan opstå igen eller forværres under behandling med Livial, især:
| · | Leiomyomer (uterinfibromer) eller endometriose. | ||
| · | Tidligere tromboemboliske lidelser eller tilstedeværelse af risikofaktor (se nedenfor). | ||
| · | Risiko for østrogenafhængige tumorer, f.eks. arvelig brystcancer i nærmeste familie. | ||
| · | Hypertension. | ||
| · | Leversygdomme (f.eks. leveradenom). | ||
| · | Diabetes mellitus med eller uden vaskulære komplikationer. | ||
| · | Galdestenslidelser. | ||
| · | Migræne eller (kraftig) hovedpine. | ||
| · | Systemisk lupus erythematosus. | ||
| · | Tidligere endometriehyperplasi (se nedenfor). | ||
| · | Epilepsi. | ||
| · | Astma. | ||
| · | Otosklerose. | ||
Årsager til øjeblikkeligt ophør med behandlingen
Behandling skal stoppes hvis en kontraindikation opdages og ved følgende situationer:
| · | Gulsot eller nedsat leverfunktionen. | ||
| · | Væsentlig blodtryksstigning. | ||
| · | Nyopstået migræne. | ||
Endometriecancer
| · | De tilgængelige data fra randomiserede kontrollerede kliniske forsøg er modstridende, men observationsstudier har konsistent vist, at kvinder der får tibolon, har en øget risiko for at få diagnosticeret endometriecancer (se pkt. 4.8). I disse studier øgedes risikoen med behandlingstiden. . | ||
| · | Gennembrudsblødning og pletblødning kan opstå i de første måneder af behandlingen (se pkt. 5.1). Kvinden bør opfordres til at søge læge hvis gennembrudsblødning eller pletblødning stadig vedbliver efter seks måneders behandling, hvis plet- eller gennembrudsblødning opstår efter seks måneders behandling eller fortsætter efter behandlingen er ophørt. Kvinden bør få foretaget en gynækologisk undersøgelse som oftest vil inkludere endometriebiopsi med henblik på at udelukke maligne tilstande. | ||
| · | Tibolon øger endometrietykkelsen målt med transvaginal ultralyd. | ||
Brystkræft
Evidensen vedrørende risikoen for brystkræft i forbindelse med behandling med tibolon er inkonklusiv. I studiet ”Million Women Study (MVS) fandtes en signifikant øgning af risikoen for brystkræft ved behandling med 2,5 mg tibolon daglig. Risikoen var påviselig efter få års brug og steg med behandlingsvarigheden; den faldt til udgangsniveauet få (højst fem) år efter ophør af behandlingen, se pkt. 4.8. Disse resultater kunne ikke bekræftes i et andet studie hvor der blev benyttet data fra ”General Practitioners Research Database”.
Venøs tromboemboli
| · | HRT er forbundet med en højere relativ risiko for at udvikle venøs tromboemboli (VTE) f.eks. dyb venøs trombose eller lungeemboli. Et randomiseret, kontrolleret forsøg og epidemiologiske studier fandt 2-3 gange højere risiko for brugere sammenlignet med ikke-brugere. For ikke-brugere er det estimeret at antallet af VTE-tilfælde, som vil indtræffe over en periode på 5 år, er ca. 3 per 1000 kvinder i alderen 50-59 år og 8 per 1000 kvinder i alderen 60-69 år. Det er estimeret, at for raske kvinder, som bruger HRT i 5 år, vil antallet af nye tilfælde af VTE over en periode på 5 år være mellem 2-6 (bedste estimat 4) per 1000 kvinder på 50-59 år og mellem 5-15 (bedste estimat 9) per 1000 kvinder på 60-69 år. VTE indtræffer oftere i de første år af HRT end senere. Det er ukendt om Livial har det samme risikoniveau. | ||
| · | Almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter tidligere tilfælde eller familiær disposition, svær overvægt (BMI >30 kg/m2) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Der er ingen konsensus omkring sammenhængen mellem åreknuder og VTE. | ||
| · | Patienter, som tidligere har haft VTE eller med kendt trombofili, har en øget risiko for VTE. HRT kan øge denne risiko yderligere. Anamnestisk, familiær disposition til tromboembolisme eller gentagne spontane aborter bør undersøges nærmere for at udelukke prædisponering til trombofili. Indtil der er foretaget en grundig evaluering af trombofili-faktorer eller antikoagulationsbehandling er påbegyndt, betragtes anvendelse af HRT som kontraindiceret til disse patienter. Til kvinder, som allerede er i antikoagulations-behandling, kræver HRT omhyggelig overvejelse af fordele kontra ulemper. | ||
| · | Risikoen for VTE kan være kortvarigt forøget ved langvarig immobilisering, større traumer eller større kirurgiske indgreb. Som ved alle postoperative patienter skal der foretages meget omhyggelige profylaktiske forholdsregler for at forebygge VTE efter kirurgiske indgreb. Hvor langvarig immobilisering er nødvendig efter elektiv kirurgi, især i abdomen eller ved ortopædkirurgiske indgreb af underekstremiteter, skal det overvejes at stoppe HRT behandlingen midlertidigt 4-6 uger før, hvis det er muligt. Behandlingen bør ikke genoptages, før kvinden er helt mobiliseret. | ||
| · | Hvis VTE opstår efter behandlingen er påbegyndt, skal behandlingen stoppes. Patienterne skal opfordres til straks at kontakte deres læge, hvis de bliver opmærksomme på eventuelle tromboemboliske symptomer (f.eks. smertefuld hævelse af et ben, pludselig smerte i brystet, åndenød). | ||
| Lidelser i koronararterierne (CAD) |
Der er i randomiserede, kontrollerede forsøg ikke vist kardiovaskulære fordele ved kontinuerlig behandling med kombineret, konjugeret østrogen og medroxyprogesteron (MPA). To store kliniske studier (WHI og HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)) har vist en mulig øget risiko for kardiovaskulær morbiditet i det første behandlingsår og ingen generel fordel. For andre HRT produkter er der kun begrænsede data fra randomiserede, kontrollerede studier, der undersøger effekten på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Det er derfor usikkert om resultaterne også gælder for andre HRT produkter.
Slagtilfælde
Tibolon øger risikoen for iskæmisk slagtilfælde fra behandlingens første år (se pkt. 4.8). Risikoen for slagtilfælde er stærkt aldersafhængig, og dermed er påvirkningen med tibolon stigende med alderen.
Ovariecancer
Langvarig (mindst 5-10 år) HRT med østrogen alene til hysterektomerede kvinder har i nogle epidemiologiske studier været forbundet med en forøget risiko for ovariecancer. Det er uvist, om langvarig brug af kombineret HRT er forbundet med anden risiko end præparater med østrogen alene.
Andre forhold
| · | Patienter med sjældne arvelige former for laktose-intolerance, Lapp lactase mangel eller glukose-galaktose malabsorption bør ikke anvende Livial. | ||
| · | Livial er ikke beregnet til svangerskabsforebyggelse. | ||
| · | Behandling med Livial giver en markant dosisafhængig sænkning af HDL-cholesterol (fra -16,7 % med en dosis på 1,25 mg til -21,8 % for en dosis på 2,5 mg efter to år). Total triglycerider og lipoprotein(a) niveauerne reduceres også. Sænkningen af total cholesterol og VLDL-C niveauernevar ikke dosisafhængige. Niveauet af LDL-C var uændret. Den kliniske betydning af disse påvirkninger er endnu ikke kendt. | ||
| · | Østrogener kan være årsag til væskeretension, og patienter med hjerte- og nyresygdomme skal derfor omhyggeligt overvåges. | ||
| · | Kvinder med familiær hypertriglyceridæmi bør følges omhyggeligt under østrogen substitution eller behandling med HRT, da der er set sjældne tilfælde af massiv forhøjelse af plasma triglycerider, som har ført til pankreatitis i forbindelse med østrogenbehandling. | ||
| · | Behandling med Livial medfører en meget beskeden sænkning at thyroxin-bindende globulin (TBG) og total T4. Niveauet af T3 er uændret. Livial sænker niveauet af sex-hormon-bindende globulin (SHBG), mens niveauet af kortikosteroid bindende globulin (CBG) og cirkulerende kortisol er uændret. | ||
| · | Der findes ikke afgørende beviser for forbedring af den kognitive funktion. WHI-studiet viste nogen evidens for en øget risiko for mulig demens hos kvinder, som påbegyndte behandling med kontinuerlig, kombineret CEE og MPA efter 65 års alderen. Det er uvist, om resultatet kan overføres til yngre postmenopausale kvinder eller andre HRT produkter. | ||
| 4.5 | Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion |
| Da Livial kan øge den fibrinolytiske aktivitet i blodet, kan effekten af antikoagulantia blive forstærket. Denne effekt er set for warfarin. Derfor bør samtidig behandling med Livial og antikoagulantia overvåges nøje, især ved opstart eller afslutning af Livial behandling. | ||
| Et in vivo studie har vist at samtidig behandling med tibolon i moderat grad påvirker farmakokinetikken af cytochrom P450 3A4 substrat midazolam. På dette grundlag kan lægemiddelinteraktioner med andre CYP3A4 substrater muligvis forventes. Dog vil den kliniske relevans af disse være afhængig af de farmakologiske og farmakokinetiske egenskaber af det pågældende substrat. | ||
| 4.6 | Graviditet og amning |
| Graviditet: | ||
| Livial er kontraindiceret til gravide (se pkt. 4.3). Hvis graviditet opstår under behandling med Livial, skal behandlingen straks stoppes. Der er ingen kliniske data tilgængelige vedrørende anvendelse af Livial til gravide. Dyrestudier har vist reproduktionstoksikologiske effekter (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. | ||
| Amning: | ||
| Livial er kontraindiceret i ammeperioden (se pkt. 4.3). | ||
| 4.7 | Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner |
| Ikke mærkning. | |
| Livial påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. | |
| 4.8 | Bivirkninger |
| Nedenstående tabel beskriver bivirkninger registreret i 21 placebokontrollerede undersøgelser (inklusiv LIFT forsøget), med 4079 kvinder behandlet med terapeutiske doser (1,25 eller 2,5 mg) af tibolon og 3476 kvinder der fik placebo. Behandlingslængden i disse studier varierede fra 2 måneder til 4,5 år. Tabellen viser de bivirkninger der forekom statistisk signifikant hyppigere ved behandling med tibolon end med placebo. | |
Organklasse og hyppighed |
Bivirkninger |
Mave-tarmkanalen Almindelig – meget almindelig (>1/100)
|
Smerter i den nedre del af maven.
|
Hud og subkutane væv Almindelig – meget almindelig (>1/100)
Ikke almindelig (>1/1000 og <1/100)
|
Unormal hårvækst.
Acne
|
Det reproduktive system og mammae Almindelig – meget almindelig (>1/100)
Ikke almindelig (>1/1000 og <1/100) |
Vaginal udflåd, endometrie fortykkelse, postmenopausal blødning, brystømhed, genital pruritus, vaginal candidiasis, vaginal blødning, smerter i bækkenet, cervikal dysplasi, genitialt udflåd, vulvovaginitis.
Ubehag i brysterne, svampeinfektion, vaginal mycosis, smerter i brystvorterne.
|
Undersøgelser Almindelig (>1/100 og <1/10)
|
Vægtøgning, unormal cervixcytologi (smear)* |
| * Størstedelen bestod af godartede ændringer. Forekomsten af patologiske fund (cervikalt carcinom) blev ikke øget ved brug af tibolon sammenlignet med placebo. | ||
Efter markedsføring er andre bivirkninger observeret: svimmelhed, udslet, kløe, seborroisk hudsygdom, hovedpine, migræne, synsforstyrrelser (inklusiv sløret syn), gastrointestinal irritation, depression, ødem, påvirkning af muskel-knogle systemet(f.eks. artralgi eller myalgi) og ændringer i leverfunktionsparametre.
| Brystcancer | |||||
| MWS–studiet rapporterede, at sammenlignet med kvinder, som aldrig har anvendt HRT, er behandling med forskellige østrogen-gestagen kombinerede HRT produkter forbundet med en større risiko for brystcancer (RR=2,00; 95 % konfidensinterval: 1,88 – 2,12) end behandling med østrogen alene (RR=1,30; 95 % konfidensinterval: 1,21 – 1,40) eller behandling med tibolon (RR=1,45; 95 % konfidensinterval: 1,25 – 1,68). |
| MWS-studiet estimerede ud fra den kendte forekomst af brystcancer i industrialiserede lande, at: |
| · | For kvinder, der ikke anvender HRT eller tibolon, kan ca. 32 ud af 1000 forvente en brystcancer-diagnose i alderen 50-64 år. | ||
| · | For hver 1000 kvinder, der bruger eller lige har brugt HRT, vil antallet af ekstra tilfælde | ||
| i den tilsvarende periode være: | |||
| · | For kvinder, der kun bruger østrogen HRT: | ||
| – | mellem 0 og 3 (bedste estimat 1,5) ved brug i 5 år. | ||
| – | mellem 3 og 7 (bedste estimat 5) ved brug i 10 år. | |||||
| · | For kvinder, der bruger kombineret østrogen-gestagen HRT: | |
| – | mellem 5 og 7 (bedste estimat 6) ved brug i 5 år. | ||||
| – | mellem 18 og 20 (bedste estimat 19) ved brug i 10 år. | ||||
| For kvinder der anvender tibolon forventes antallet af ekstra tilfælde af brystkræft at svare til det der ses ved behandling med østrogen alene. | |||||
| Endometriecancer | |||||
| Det randomiserede placebokontrollerede studie der inkluderede kvinder som ikke fik taget endometriebiopsi ved forsøgsstart, og som derfor reflekterer almindelig klinisk praksis påviste den største risiko for endometriecancer (LIFT forsøget, gennemsnitsalder 68 år). I dette studie fandtes ingen tilfælde af endometriecancer i placebo-gruppen (n=1773) efter 2,9 år, mens der var 4 tilfælde i gruppen der fik 1,25 mg tibolon (n=1746). Det svarer til at der diagnosticeredes 0,8 ekstra tilfælde af endometriecancer for hver 1000 kvinder der anvendte tibolon i ét år i dette studie (se pkt. 4.4). | ||
| Slagtilfælde | ||
| · | Et 2,9 år randomiseret, kontrolleret studie har estimeret en øgning i risikoen for slagtilfælde med 2,2 gange hos kvinder (gennemsnitlig alder 68 år), der anvender 1,25 mg tibolon (28/2249) sammenlignet med placebo (13/2257). Størstedelen af slagtilfældende var iskæmiske. | ||
| · | Risikoen for slagtilfælde stiger markant med alderen. Incidencen over en femårig periode er estimeret til at være 3 pr. 1000 kvinder i alderen 50-59 år og 11 pr.1000 kvinder i alderen 60-69 år. | ||
| For kvinder, der anvender tibolon i fem år, vil antallet af yderligere tilfælde forventes at være omkring 4 pr. 1000 kvinder i alderen 50-59 år og 13 pr. 1000 kvinder i alderen 60-69 år. | ||
| Andre bivirkninger rapporteret i forbindelse med østrogen/gestagen behandling: |
| · | Østrogen-afhængige benigne og maligne neoplasmer, f.eks. endometrikarcinomer. | ||
| · | Venøs tromboemboli, d.v.s. dyb, venøs læg- eller pelvis trombose og lungeemboli er mere almindelig blandt HRT-brugere end blandt ikke-brugere. For yderligere information se pkt. 4.3 og pkt. 4.4. | ||
| · | Blodprop i hjertet. | ||
| · | Galdeblæresygdom. | ||
| · | Dermatologiske lidelser: Lentigo senilis, erythema multiforme, erythema nodosum, allergisk purpura | ||
| · | Mulig demens (se pkt. 4.4). | ||
| 4.9 | Overdosering |
| Den akutte toksicitet af tibolon hos dyr er meget lav. Derfor forventes det ikke at toksiske symptomer vil forekomme, selv ved indtag af mange tabletter samtidigt. | ||
| I tilfælde af akut overdosering kan kvalme, opkastning og vaginal blødning hos kvinder forekomme. | ||
| Der kendes ingen specifik antidot. Symptomatisk behandling bør initieres hvis nødvendigt. | ||
| 4.10 | Udlevering |
| B. | ||
| 5. | FARMAKOLOGISKE EGENSKABER |
| 5.0 | Terapeutisk klassifikation |
| G03 CX 01 – Andre østrogener | ||
| 5.1 | Farmakodynamiske egenskaber |
| Efter oral indtagelse metaboliseres tibolon hurtigt til 3 stoffer, som alle medvirker til Livials farmakologiske virkninger. To af disse metabolitter (3 α-OH-tibolon og 3 β-OH-tibolon) har østrogenlignende aktivitet, en tredje metabolit (Δ 4-isomer af tibolon) har overvejende gestagen- og androgenlignende aktivitet. | ||
| Livial kompenserer for den nedsatte østrogenproduktion hos postmenopausale kvinder og afhjælper menopausale symptomer. Livial modvirker afkalkning af knogler efter menopause eller ovariektomi. | ||
| Information fra kliniske studier på Livial | ||
| · | Afhjælpning af østrogen-mangel symptomer | ||
Afhjælpning af menopausale symptomer forekommer i reglen i løbet af de første uger af behandlingen.
| · | Effekt på endometriet og blødningsmønsteret | ||
| - | Der er rapporteret tilfælde af endometriehyperplasi og endometriecancer hos kvinder behandlet med tibolon (se pkt. 4.4 og 4.8). | |
| - | Hos 88 % af kvinder, der anvender 2,5 mg tibolon er der rapporteret amenorré efter 12 måneders behandling. Der er rapporteret blødning og/eller pletblødning efter 3 måneders behandling hos 32,6 % af kvinderne, og hos 11,6 % af kvinder efter 11-12 måneders behandling. | |
| · | Forebyggelse af osteoporose | ||
Østrogenmangel i menopausen er forbundet med en øget knogleturnover og reduktion af knoglemassen. Østrogeneffekten på knoglemineraltætheden er dosisafhængig. Forebyggelsen synes at være effektiv, så længe behandlingen fortsættes. Efter behandlingsophør vil knoglemassen reduceres med samme hastighed som hos ubehandlede kvinder.
I LIFT forsøget blev der observeret en reduktion i antallet af nye vertebrale frakturer i gruppen (gennemsnitsalder 68 år) behandlet med tibolon (1,25 mg daglig) i forhold til placebogruppen i løbet af en 3-årig behandlingsperiode (ITT: tibolon overfor placebo odds ratio 0,57; 95% konfidensinterval [0,42; 0,78]).
Efter 2 års behandling med Livial (2,5 mg) er der i studier vist en øgning af knoglemineraltætheden i columna lumbalis på 2,6 ± 3,8%. Andelen af kvinder som havde bibeholdt eller øget BMD i columna lumbalis under behandling var 76 %. Et andet studie har bekræftet disse resultater.
Livial (2,5 mg) har i studier også vist effekt på knoglemineraltætheden i hoften. I ét studie sås en øgning efter 2 års behandling på 0,7 ± 3,9 % i lårbenshalsen og 1,7 ± 3,0 % i hoften samlet set. Andelen af kvinder hvor knoglemineraltætheden i hofteregionen bevaredes eller øgedes udgjorde 72,5 %. I et andet studie sås en øgning efter 2 års behandling på 1,3 % ± 5,1 % i lårbenshalsen og 2,9 ± 3,4 % i hoften samlet set. Andelen af kvinder hvor knoglemineraltætheden i hofteregionen bevaredes eller øgedes udgjorde 84,7 %.
| 5.2 | Farmakokinetiske egenskaber |
| Efter oral indtagelse sker der en hurtig og omfattende absorption af Livial. På grund af den hurtige metabolisering er tibolons plasmaniveauer meget lave. Plasmaniveauet af Δ 4- isomeren af tibolon er ligeledes meget lav. Derfor er der nogle af de farmakokinetiske parametre, der ikke kan fastsættes. Peak plasma niveauerne af 3α-OH og af 3β-OH metabolitterne er højere, men akkumulering forekommer ikke. | ||
| Ta |
bel
Farmakokinetiske parameter efter oral administration af Livial (2,5 mg)
tibolon |
3 a -OH metabolit |
3 b -OH metabolit |
D 4-isomer |
SD |
MD |
SD |
MD |
SD |
MD |
SD |
MD |
|
Cmax (ng/ml) |
1,37 |
1,72 |
14,23 |
14,15 |
3,43 |
3,75 |
0,47 |
0,43 |
Cgennemsnit |
-- |
-- |
-- |
1,88 |
-- |
-- |
-- |
-- |
Tmax (timer) |
1,08 |
1,19 |
1,21 |
1,15 |
1,37 |
1,35 |
1,64 |
1,65 |
T1/2 (timer) |
-- |
-- |
5,78 |
7,71 |
5,87 |
-- |
-- |
-- |
Cmin (ng/ml) |
-- |
-- |
-- |
0,23 |
-- |
-- |
-- |
-- |
AUC0-24 (ng/ml.timer) |
-- |
-- |
53,23 |
44,73 |
16,23 |
9,20 |
-- |
-- |
SD = enkelt dosis; MD = gentagne doser
| colspan=2 style="border-top-width:1pt;border-top-style:dotted;border-bottom-width:1pt;border-bottom-style:solid;">Udskillelse af tibolon sker hovedsageligt i form af konjugerede (oftest sulfaterede) metabolitter. En mindre del udskilles via urinen, men hovedparten udskilles via afføringen. | ||
| colspan=2 style="border-top-width:1pt;border-top-style:dotted;border-bottom-width:1pt;border-bottom-style:solid;">Indtagelse af føde har ingen signifikant effekt på absorptionen. | ||
| colspan=2 style="border-top-width:1pt;border-top-style:dotted;border-bottom-width:1pt;border-bottom-style:solid;">De farmakokinetiske parametre for tibolon og dets metabolitter er ikke afhængige af nyrefunktionen. | ||
| 5.3 | Prækliniske sikkerhedsdata |
| I dyrestudier har tibolon vist anti-fertil og embryotoksisk aktivitet i kraft af stoffets hormonelle egenskaber. Tibolon var ikke teratogent i mus og rotter. Tibolon viste teratogent potentiale i kaniner ved abortfremkaldende doser (se pkt. 4.6.) Tibolon er ikke genotoksisk under in vivo betingelser. Der er set teratogen effekt i visse rottestammer (levertumorer) samt musestammer (blæretumorer). Den kliniske relevans af disse fund er uafklaret. | ||
| 6. | FARMACEUTISKE OPLYSNINGER |
| 6.1 | Hjælpestoffer |
| Kartoffelstivelse; magnesiumstearat; ascorbylpalmitat; lactose. | ||
| 6.2 | Uforligeligheder |
| Ikke relevant. | ||
| 6.3 | Opbevaringstid |
| 2 år. | ||
| 6.4 | Særlige opbevaringsforhold |
| Ingen. | ||
| 6.5 | Emballagetyper og pakningsstørrelser |
| Blister. | ||
| 6.6 | Regler for destruktion og anden håndtering |
| Ingen særlige forholdsregler. | |
| 7 | INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN |
| N.V. Organon | ||
| Oss | ||
| Holland | ||
| Repræsentant | ||
MSD Danmark ApS
Lautrupbjerg 4
2750 Ballerup
| 8 | MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) |
| 12136 | ||
| 9 | DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE |
| 29. december 1987 | |
| 10. | DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN |
| 19. september 2011 |
b042\File-10730\Version-48814\application-msword\Document-10730_Version-48814_application-msword_0 Side 1 af 1
b042\File-10730\Version-48814\application-msword\Document-10730_Version-48814_application-msword_0 Side 3 af 3